Conception, synthèse et évaluation de nouveaux ligands antagonistes de récepteurs A2a
Conception, synthèse et évaluation de nouveaux ligands antagonistes de récepteurs A2a
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Original abstract
L’adénosine est un neuromodulateur ubiquitaire impliqué dans différents processus physiologiques et neuroprotecteurs du système nerveux central. Elle agit via quatre sous-types de récepteurs couplés à protéine G (A1, A2a, A2b et A3). Le récepteur A2a (A2aR) est fortement exprimé dans des régions riches en dopamine, avec de fortes concentrations dans la zone du caudate-putamen du cerveau, où elle a un rôle important dans la transmission neuronale et dans le processus dégénératif d’origine extrapyramidale. Ainsi, le blocage du récepteur A2a s’est révélé être une cible prometteuse pour le traitement des maladies neurodégénératives tels la Maladie de Parkinson (MP) et la Maladie d’Alzheimer (MA). A ce jour, seulement trois composés sont en phase clinique dans le cadre du traitement de la MP. Toutefois, bien que très affins, ils ne possèdent pas des propriétés ADME ou une sélectivité optimales.Au début de ce projet, la sous-structure Tic-hydantoïne a été identifiée comme présentant une bonne affinité pour A2aR. Après étude des fonctions manquantes de cette molécule et en respectant les éléments pharmacophoriques nécessaires pour une bonne activité, nous avons imaginé et évalué dans la structure co-cristallisé du A2aR et du ligand antagoniste de référence ZM241385 différentes modulations autour de l’hétérocycle. Ceci a permis de proposer la famille des Tic-guanidines, qui présente une fonction donneur de liaison hydrogène avec le résidu Asn253 du site et qui a été synthétisé après optimisation d’un chemin synthétique original. De plus, 1700 molécules ont été conçues de novo et évaluées in silico. Parmi les familles potentiellement intéressantes, deux d’entre elles, les quinolizidinones et les amino-imidazopyridines ont été synthétisées et évaluées in vitro afin de déterminer leur affinité vis-à-vis le récepteur A2a ainsi que leur cytotoxicité vis-à-vis les cellules neuronales.