Sodium Butyrate as a Modulator of Gut Inflammation in Body-First Parkinson’s Disease
Sodium Butyrate as a Modulator of Gut Inflammation in Body-First Parkinson’s Disease
Where did the research take place?
The study site has not been established. Author addresses may differ from where the research occurred.
A plain-language reading has not been prepared for this paper yet.
Original abstract
Introdução: A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa classificada em dois subtipos: DP “brain-first”, onde a patologia começa no cérebro com agregados de α-sinucleína (aSyn) predominantemente encontrados na substantia nigra (SN), geralmente ligado a fatores genéticos; e DP “body-first” ou “gut-first”, onde a deposição de aSyn tem origem no trato gastrointestinal e se espalha para o cérebro, frequentemente influenciada por fatores ambientais que requerem gatilhos, facilitadores e agravantes específicos. Estudos recentes revelaram que a microbiota e o eixo intestino-cérebro desempenham um papel fundamental na patogénese da DP “body first”. Nesse contexto, o butirato, um ácido gordo de cadeia curta derivado da microbiota intestinal, emergiu como um agente terapêutico promissor devido à sua capacidade de regular a comunicação intestino-cérebro através de efeitos anti inflamatórios e neuroprotetores, tornando-se uma potencial intervenção para a DP “body first”.Materiais e Métodos: Um modelo de DP “body-first” foi estabelecido através do transplante de microbiota fecal (MF) de pacientes com DP em ratinhos C57BL/6j selvagens. Os animais foram divididos em quatro grupos: controlo, MF DP, MF DP tratado com butirato de sódio (NaB) e controlo tratado com NaB. A função motora foi avaliada com testes padronizados, a sobrevivência dos neurónios dopaminérgicos e a agregação de aSyn na SN foram analisadas por imunohistoquímica. A imunofluorescência foi realizada para estudar a integridade de ZO 1, observar as células CD11b+ e a agregação de aSyn no íleo, bem como estudar a microglia CD68+ e Iba1+ e a infiltração de IgG na SN. Os níveis de citocinas pró-inflamatórias no íleo, plasma e SN foram medidos por ELISA, e a ativação da caspase-1 foi quantificada por ensaio colorimétrico.Resultados: O tratamento com NaB preveniu défices motores e a perda de neurónios dopaminérgicos nos ratinhos com DP, reduzindo a agregação de aSyn e a inflamação intestinal. Preservou a integridade das barreiras intestinal e cerebral ao manter os níveis de ZO-1 e reduzir as citocinas pró-inflamatórias. Além disso, o NaB mitigou a neuroinflamação ao evitar a ativação da microglia e a libertação de citocinas, destacando o seu papel protetor no eixo intestino cérebro.Discussão: Os resultados sugerem que o NaB interrompe a cascata inflamatória iniciada no intestino após a disbiose da microbiota, protegendo as barreiras biológicas e reduzindo a neurodegeneração. O eixo IL-23/IL-17 parece desempenhar um papel crítico na mediação dos efeitos protetores do NaB.Conclusão: A intervenção precoce, antes do desenvolvimento completo da inflamação sistémica e da perda neuronal, pode ser essencial para maximizar o potencial terapêutico do NaB. Este estudo apoia a hipótese “gut-first” e destaca o NaB como uma estratégia terapêutica promissora para o pródromo da DP. Introduction: Parkinson’s Disease (PD) is a neurodegenerative disorder classified into two subtypes: brain first PD, where pathology begins in the brain with α-synuclein (aSyn) aggregates primarily found in the substantia nigra (SN), closely linked to genetic factors, and body- or gut first PD, where aSyn deposition starts in the gastrointestinal tract and spreads to the brain, often influenced by environmental factors requiring specific triggers, facilitators and aggravators. Recent research has revealed that microbiota and the gut-brain axis play a pivotal role in the pathogenesis of body-first PD. In this context, butyrate, a microbiota-derived short chain fatty acid, has emerged as a promising therapeutic agent due to its ability to regulate gut-brain communication through anti-inflammatory and neuroprotective effects, making it a potential intervention for body-first PD.Materials and Methods: A body-first PD mouse model was established by transplanting fecal microbiota (FM) from PD patients into wild-type C57BL/6j male mice. Animals were divided into four groups: control, PD FM, PD FM treated with sodium butyrate (NaB), and control treated with NaB. Motor behavior was evaluated through motor behavior tests, dopaminergic neuron survival and aSyn aggregation in the SN was assessed by immunohistochemistry. Immunofluorescence analysis was performed to study ZO-1 integrity, CD11b cells and aSyn in the ileum, as well as CD68 and Iba1 for microglia and IgG leakage in the SN. Proinflammatory cytokine levels in the ileum, plasma, and SN were measured using ELISA, and caspase-1 activation was quantified with a colorimetric assay.Results: NaB prevented motor deficits and dopaminergic neuronal loss in PD mice, reducing aSyn aggregation and gut inflammation. It preserved intestinal and brain barrier integrity by maintaining ZO-1 levels and reducing the levels of proinflammatory cytokines. Additionally, NaB mitigated neuroinflammation by preventing microglial activation and cytokine release, highlighting its protective role in the gut-first PD.Discussion: Our findings suggest that NaB interrupts the inflammatory cascade initiated in the gut following microbiota dysbiosis, protecting biological barriers and reducing neurodegeneration. IL 23/IL 17 axis appeared to play a critical role in mediating NaB’s protective effects. Conclusion: Early intervention before systemic inflammation and neuronal loss fully develops may be essential for maximizing NaB’s therapeutic potential. This study supports the gut-first hypothesis and highlights NaB as a promising therapeutic strategy for prodromal PD. Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina