Vulnerabilidad neuronal inducida por α-sinucleína: vinculación con las alteraciones gastrointestinales e implicaciones terapéuticas en la enfermedad de Parkinson
Vulnerabilidad neuronal inducida por α-sinucleína: vinculación con las alteraciones gastrointestinales e implicaciones terapéuticas en la enfermedad de Parkinson
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Original abstract
En la enfermedad de Parkinson, las alteraciones gastrointestinales son comunes y especialmente prevalentes durante la fase prodrómica de la enfermedad, antes del inicio de los síntomas motores clásicos. Aunque aún se desconoce el origen anatómico y molecular que subyace al desarrollo de estos síntomas, su aparición se ha relacionado con la afectación patológica temprana del complejo dorsal del vago. La acumulación patológica de la proteína α-sinucleína altera la homeostasis celular, desencadenando un proceso degenerativo que puede culminar en la muerte neuronal. Por lo tanto, estrategias terapéuticas orientadas a prevenir o reducir la acumulación patológica de α-sinucleína podrían resultar especialmente valiosas en las etapas iniciales de la enfermedad de Parkinson, para frenar su progresión. El objetivo de esta tesis doctoral es doble. Por un lado, establecer el fenotipo molecular y determinar la vulnerabilidad de las neuronas afectadas por la patología de α-sinucleína en el complejo dorsal del vago y su vinculación con el desarrollo temprano de las alteraciones gastrointestinales en la enfermedad de Parkinson. Para ello, hemos utilizado muestras post-mortem de pacientes parkinsonianos y los modelos murinos transgénicos hαSyn1-120 y hαSynOVX, basados en la sobreexpresión de distintas formas de α-sinucleína humana. Por otro lado, establecer un modelo que reproduzca los principales eventos de la enfermedad de Parkinson y permita evaluar el potencial terapéutico del nanoanticuerpo NbSyn para frenar la progresión de la patología. Nuestros resultados demuestran por primera vez que tanto las neuronas catecolaminérgicas como colinérgicas del complejo dorsal del vago son vulnerables a la patología de α-sinucleína en pacientes con enfermedad de Parkinson. En consonancia con estos hallazgos, encontramos que la disfunción temprana de las neuronas colinérgicas del núcleo motor dorsal del vago, inducida por la sobreexpresión de α-sinucleína, está implicada en la aparición de problemas de motilidad intestinal y estreñimiento en el ratón hαSynOVX. En este modelo, también hemos demostrado un deterioro temprano de la permeabilidad intestinal acompañado de disbiosis e inflamación, lo cual impacta directamente en el metabolismo energético y puede contribuir a la progresión clínico-patológica de la enfermedad. En contraste, la afectación patológica temprana de las neuronas catecolaminérgicas del complejo dorsal vagal en el modelo hαSyn1-120 no es suficiente para el desarrollo de problemas intestinales. Por otro lado, la inyección de formas patológicas de α-sinucleína humana (PFFs) en el modelo hαSynOVX reproduce el patrón de propagación de la patología descrito en la enfermedad; mientras que la administración intravenosa del nanoanticuerpo NbSyn en este modelo reduce los agregados de α-sinucleína y mejora su comportamiento motor. Por lo tanto, este trabajo establece una vinculación directa entre la disfunción de las neuronas colinérgicas del núcleo motor dorsal del vago y el desarrollo de las alteraciones gastrointestinales en la enfermedad de Parkinson. Además, demuestra el potencial terapéutico del nanoanticuerpo NbSyn para frenar la progresión de la patología, convirtiéndolo en una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Esta tesis doctoral ha recibido la ayuda económica del proyecto del Plan Nacional PID2019-111693RB-I00, concedido por el Ministerio de Ciencia e Innovación y al proyecto europeo H2020-SC1-BHC-2018-2020 concedido por la Unión Europea Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de Lectura: 06-06-2025 Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 06-12-2026