Das PLA2G6 Gen bei Parkinson Patienten mit frühem Krankheitsbeginn
Das PLA2G6 Gen bei Parkinson Patienten mit frühem Krankheitsbeginn
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Original abstract
Die Parkinson-Krankheit wurde vor fast 200 Jahren von James Parkinson erstmals als shaking palsy beschrieben. Sie beginnt meistens spät mit einem Altersgipfel um das 60. Lebensjahr, aber viele Patienten zeigen die Symptome auch in deutlich jüngeren Jahren. Die Patienten mit einem Beginn der Erkrankung unter 50 Jahren werden unter dem Begriff EOPD (engl. early onset – Parkinson’s disease) zusammengefasst. Die genauen Pathomechanismen in der Ätiologie der Parkinson – Krankheit sind weiterhin nicht gänzlich geklärt. Eine Reihe von biochemischen Prozessen stehen im Hauptfocus der bisher durchgeführten Studien. Hierzu gehören zum Beispiel Inflammationsreaktionen, oxidativer Stress, Proteinaggregation und auch ein gestörter Eisenmetabolismus. Die genetische Ursache bzw. eine genetische Prädisposition rückt in den letzten Jahren immer mehr in den Vordergrund. Seit dem ersten Nachweis über ein auslösendes Gen in der Ätiologie von Parkinson (α-Synuclein Gen, PARK1) im Jahr 1997, sind in den letzten Jahrzehnten bisher 23 Gene (PARK 1 – 23) identifiziert worden, die unterschiedlich große Bedeutung für die Krankheit haben. Auch bei Parkinson-Patienten mit frühem Krankheitsbeginn (EOPD) sind viele mitverantwortliche Gene nachgewiesen worden, darunter das PARKIN, PINK1, DJ-1, ATP13A2, FBOX07 und VPS35. Im Jahr 2006 konnte die Arbeitsgruppe um Morgan et al. Mutationen im PLA2G6 Gen bei den beiden neurodegenerativen Erkrankungen NBIA (neurodegeneration with brain iron accumulation) und INAD (infantile neuroaxonale dystrophy) nachweisen. Wie bei EOPD-Patienten, zeigen die Patienten der Erkrankungen einen frühen Beginn der Symptome, und ein erhöhter Eisengehalt im Gehirn konnte nachgewiesen werden. Um einen Zusammenhang zwischen dem PLA2G6 Gen und EOPD-Patienten nachzuweisen, untersuchten wir in dieser Arbeit insgesamt 268 Patienten mit EOPD und 257 gesunde Kontrollpersonen auf Mutationen. In einer ersten Gruppe von 102 EOPD-Patienten identifizierten wir insgesamt 10 Polymorphismen in den Exonen des Gens. Vier der gefundenen SNPs untersuchten wir in einer zweiten Gruppe von 166 Patienten mit EOPD. Dies führte zu der Identifikation von einem weiteren Polymorphismus im Exon 17 des Gens. Von zentralem Interesse sind die beiden heterozygoten Mutationen 2339A>G (n=2) und 2341G>A (n=1), die in 3 (1,12%) Patienten mit EOPD nachgewiesen wurden. Keiner der insgesamt 256 gesunden Kontrollpersonen wies diese Polymorphismen auf. Die beiden Missense-Mutationen liegen auf dem Exon 17 in unmittelbarer Nähe und führen in der Proteinsequenz zu dem Austausch von Asparagin zu Serin (2339A>G; N780S) beziehungsweise Alanin zu Threonin (2341G>A, A781T). Damit liegen beide im c - terminalen Teil des Gens, in welchem auch die verschiedenen katalytischen Zentren nachgewiesen wurden. Im Jahr 2009 konnte Paisan-Ruiz das PLA2G6 Gen dann als Lokus für Patienten mit early-onset Parkinsonismus nachweisen. Auch andere Studien, die nach dieser und unserer Arbeit veröffentlicht wurden, konnten interessante Mutationen bei Patienten mit EOPD, Parkinson-Syndrom bzw. anderen neurodegenerativen Erkrankungen mit frühem Beginn in diesen Bereichen aufzeigen. Zusammenfassend konnten wir eine große oder sogar monogenetische Bedeutung des PLA2G6 Gens bei EOPD nicht nachweisen. In Zusammenschau unserer Ergebnisse und der aktuellen Forschung sehen wir das PLA2G6 Gen, wahrscheinlich im Sinne eines Suszeptibilitätsgens, jedoch als einen Aspekt in der Ätiologie des EOPD. Auch wenn dies bei EOPD nur für einen kleinen Teil von Patienten zu gelten scheint, ist von einer relevanten Rolle des PLA2G6 Gens in der Pathologie der neurodegenerativen Erkrankungen auszugehen. Wir halten deshalb weitere Untersuchungen des PLA2G6 Gens bei EOPD-Patienten in weiteren Arbeiten für notwendig. Nearly 200 years ago Parkinson’s disease (PD) was first described by James Parkinson as „shaking palsy“ . Up to the present the knowledge of this neurodegenerative disease has grown continuously. Most of the time PD begins at an age around 60 years or higher, but some patients show the first symptoms already younger. The patients with an age at onset under 50 years are defined by the term „early-onset parkinson disease“ (EOPD) . Although the exact pathomechanisms are still unknown, a rash of biochemical processes are well researched in the past studies. Main components are inflammation , oxidative stress , protein aggregation and high brain iron accumulation . All these processes can promote or trigger each other. However, the exact etiology of Parkinson's disease and the subtypes like EOPD are still unexplained. Since the first detection of a triggering gene in the etiology of Parkinson 's disease (α-Synuclein Gen, PARK1) (Polymeropoulos et al., 1997), twenty-three genes (PARK 1 – 23) with different significance for the disease have been identified in recent decades. In 2006, the working group around Morgan et al. was able to detect mutations in the PLA2G6 gene in patients with neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) and INAD (infantile neuroaxonal dystrophy). As with EOPD patients, the patients of the diseases show an early onset of symptoms and an increased iron content in the brain could be detected . On this account, we considered PLA2G6 a candidate gene for EOPD and analyzed a cohort of altogether 268 PD patients with early onset, comparing them to a total of 257 healthy controls. In a first group of 102 EOPD patients we identified a total of 10 polymorphisms in the exons of the gene. Four of the found SNPs were examined in a second group of 166 patients with EOPD. This led to the identification of another polymorphism in the exon 17 of the gene. Overall, the two heterozygous mutations 2339A> G (n = 2) and 2341G> A (n = 1) were detected in 3 (1.12%) patients with EOPD. None of the 257 healthy controls showed these polymorphisms. The two missense mutations are located on exon 17 in immediate vicinity to each other and lead to the exchange of asparagine to serine (2339A> G; N780S) and alanine to threonine (2341G> A, A781T) in the protein sequence. Thus, both are located in the c - terminal part of the gene in which different catalytic centers of the Phospholipase A2 have been detected . In 2009, Paisan-Ruiz demonstrated the PLA2G6 gene as a locus for patients with early-onset Parkinsonism (Paisan-Ruiz et al., 2009). Other studies published after this and our publication have also shown interesting mutations in the PLA2G6 gene in patients with EOPD, PD or other neurodegenerative diseases . In summary, we could not demonstrate a large or even monogenetic significance of the PLA2G6 gene in EOPD. Nonetheless summarizing our results and current research, we consider the PLA2G6 gene a probable susceptibility gene with an impact in the etiology of EOPD. Although this seems to be the case for only a small amount of patients with EOPD, the PLA2G6 gene probably plays a significant role in the pathology of neurodegenerative diseases. Therefore, further investigations of the PLA2G6 gene in EOPD patients are necessary in further works.