Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'antagonistes du récepteur A2A et de ligands duaux ciblant les récepteurs A2A et mGIu5
Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'antagonistes du récepteur A2A et de ligands duaux ciblant les récepteurs A2A et mGIu5
Where did the research take place?
The study site has not been established. Author addresses may differ from where the research occurred.
A plain-language reading has not been prepared for this paper yet.
Original abstract
Les récepteurs couplés aux protéines G suscitent un intérêt thérapeutique en raison de leur implication dans une grande variété de processus physiologiques, ce qui en fait des cibles majeures pour de nombreux médicaments. Parmi eux, le récepteur à l’adénosine A2A (A2AR) a fait l'objet de nombreuses études ces dernières années. Une étude épidémiologique sur la caféine, un antagoniste du récepteur A2A, a révélé ses effets bénéfiques sur les fonctions cognitives chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. D'autres antagonistes du récepteur A2A ont démontré des effets positifs sur la motricité dans la maladie de Parkinson, grâce à leurs propriétés neuroprotectrices. Plus récemment, des antagonistes A2AR ont également montré des effets antitumoraux. Bien que de nombreux antagonistes aient été développés, ces derniers manquent d’efficacité et ont de faibles propriétés pharmacocinétiques. Par ailleurs, le récepteur métabotropique du glutamate mGlu5 (mGluR5) et ses modulateurs allostériques négatifs jouent un rôle crucial dans le développement des maladies neurodégénératives. L’hétérodimérisation de ce récepteur avec A2AR a montré un effet synergique : l'inhibition de mGluR5 renforce le blocage de A2AR. Grâce à des études de modélisation moléculaire, deux familles d’antagonistes A2AR, les benzofuranes et les quinazolines, ont été développées. Les relations structure-affinité autour des quinazolines nous ont permis d’identifier de nouveaux composés solubles, affins pour A2AR et ayant un pouvoir antagoniste. De nouveaux ligands duaux A2AR/mGluR5 de type quinazolines et 2-aminopyrimidines ont été développés.