Phosphorus dendrimers and dendrons : synthesis, properties and applications on nanomedicine
Phosphorus dendrimers and dendrons : synthesis, properties and applications on nanomedicine
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Original abstract
Dendrimères et dendrons phosphorés : synthèse, propriétés et applications en nanomédecine L'objectif de ce travail de thèse a été de préparer de nouveaux dendrimères ou dendrons phosphorés, qu'ils soient neutres, cationiques ou anioniques, dans le but d'élargir le panel des applications dans le domaine de la nanomédecine en tant que molécules actives par elles-mêmes ou en association avec certains médicaments. Au chapitre 1, la synthèse d'un nouveau dendrimère phosphoré polycationique comportant en surface 5 groupements pyrrolidinium et une amine protonnée a été menée à bien. Ce dendrimère associé au microRNA-30d permet d'obtenir des polyplexes qui sont transférés dans les cellules cancéreuses. Il a également un bon effet thérapeutique sur les cellules cancéreuses du sein. Au Chapitre 2, l'objectif était de développer un système de délivrance de médicaments capables de pénétrer les lésions cérébrales pour proposer un traitement de la maladie de Parkinson. Pour cela, il a été mis au point la formation d'un nanocomplexe formé d'un dendrimère phosphoré porteur de groupements hydroxyl en surface, combiné avec la fibronectine, qui règle la prolifération et la différenciation et la motilité cellulaire. Sur un modèle murin de la maladie de Parkinson, il a été mis en évidence une pénétration efficace au niveau de la BBB (blood brain barrier) de l'assemblage dendrimère phosphoré AK-123 et fibronectine exerçant une activité anti-inflammatoire et antioxydante permettant de soulager efficacement les symptômes observés et démontrant le grand potentiel pour un traitement clinique de la maladie de Parkinson mais aussi ouvrant un espoir de viser d'autres maladies neurodégénératives. Au Chapitre 3, les résultats obtenus dans le domaine de la maladie de Parkinson lors de l'action conjuguée d'un dendrimère phosphoré de génération 2 comportant 48 groupements hydroxy en surface et de la fibronectine nous ont incités à diversifier la nature et la structure de ces dendrimères afin d'avoir des premières indications de leur activité en général et d'aborder éventuellement une étude SAR (relation structure activité). Pour cela nous avons pu préparer tout un ensemble de nouveaux dendrimères phosphorés neutres de générations 1 et 2, caractérisés par des structures internes différentes de celles des dendrimères utilisés dans le chapitre précèdent, et de longues chaines en surface comportant également des groupements hydroxyle. Ces dendrimères ont l'avantage de posséder des groupements amines protonées permettant une solubilité en milieu aqueux. Nous avons pu également préparer des dendrons phosphorés neutres et chargés. Des résultats préliminaires concernant leurs propriétés ont pu être mis en évidence. Au Chapitre 4, Le but de notre étude a porté tout d'abord sur la synthèse de dendrimères phosphorés anioniques originaux et à l'utilisation d'un de ces dendrimères en l'occurrence le dendrimère AK 137 qui présente une activité anti-inflammatoire optimale et une grande aptitude pour la délivrance de protéines. Des nanocomplexes stables formés par ce dendrimère et diverses protéines en solution aqueuse (bovine serum albumin (BSA), ribonucleaseA (RNaA), ovalbumine (OVA) et fibronectine (FN) ont été obtenus. Nous avons pu démontrer que l'association AK-137@FN NCs bloque l'activation de certaines voies de signalisation (NF-kB et P13K/Akt), induit la polarisation de macrophages vers des phénotypes M2, inhibe la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1beta et IL6) et augmente les propriétés antioxydante de FN in vitro. Les effets thérapeutiques de l'association AK-137@FN ont été démontrés sur des modèles de souris ALI (acute lung injury) et AGA (acute gout arthritis) sans observation de toxicité systémique.