Investigating the mitochondrial stress response specific to human dopaminergic neurons : insights into Parkinson’s Disease-associated alterations and contribution of long non-coding RNAs
Investigating the mitochondrial stress response specific to human dopaminergic neurons : insights into Parkinson’s Disease-associated alterations and contribution of long non-coding RNAs
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Original abstract
Étude de la réponse au stress mitochondrial spécifique aux neurones dopaminergiques humains : perspectives sur les altérations associées à la maladie de Parkinson et la contribution des ARN longs non codants Il est aujourd’hui admis que le dysfonctionnement mitochondrial joue un rôle central dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson (MP). Les neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire sont particulièrement sensibles au stress mitochondrial, entraînant leur dégénérescence massive et l'apparition de symptômes moteurs. Les mécanismes moléculaires sous-jacents à cette vulnérabilité sélective des neurones DA humains restent largement méconnus. De plus, l'étude des éléments moléculaires propres aux neurones DA s'est, jusqu'à présent, concentrée principalement sur les gènes codant pour des protéines. Cependant, il y a un intérêt croissant pour les éléments non-codants du génome, tels que les longs ARN non codants (lncRNA), régulateurs génomiques puissants présentant une spécificité élevée selon le type cellulaire et le contexte. Ainsi, notre étude s'est focalisée sur la réponse au stress mitochondrial des neurones DA humains et sur la possible contribution des lncRNAs à cette réponse. Nous avons d'abord utilisé des neurones DA dérivés de cellules LUHMES pour élucider la réponse spécifique des neurones DA humains au stress mitochondrial. L'inhibition de la chaîne respiratoire mitochondriale a entraîné une perturbation significative de l'homéostasie mitochondriale, induisant la mitophagie et réduisant la biogenèse mitochondriale. De plus, le stress a induit un déclin du statut de maturation des neurones DA et une élévation de la proportion de cellules apoptotiques, révélant des dommages cellulaires au-delà du réseau mitochondrial. La réponse au protéines malformées du réticulum endoplasmique (UPRER) dépendante de PERK se révèle être un coordinateur central de la réponse au stress, modulant l'inactivation de l'UPR mitochondriale (UPRmt) et l'expression des lncRNAs. L'identification de nouveaux lncRNAs spécifiquement exprimés dans les neurones DA humains exposés au stress suggère fortement leur implication dans les mécanismes moléculaires intrinsèques à la réponse au stress des neurones DA. De plus, nous avons identifié un lncRNA spécifique au stress, lnc-SLC6A15-5, qui régule la reprise de la traduction après un stress mitochondrial, potentiellement en modulant l'expression des gènes cibles d’ATF4 impliqués dans la régulation de la voie mTOR. Dans une seconde partie, nous avons évalué si cette réponse au stress mitochondrial était altérée dans le contexte de la MP, en particulier liée aux mutations PRKN. Nous avons recueilli des données transcriptomiques à partir de cellules dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de patients atteints de la MP porteurs de mutations PRKN et de sujets sains. Nos résultats suggèrent que l'invalidation de PARKIN altère la différenciation cellulaire, entraînant un éventuel retard de maturité et une augmentation de la population gliale. Les cellules PRKN-mutantes semblent également être "pré-stressées" en condition basale, avec activation des voies de l’UPRER dépendantes d’ATF6 et d’IRE1, ainsi que de la réponse antioxydante régulée par NRF2. L'incubation avec des toxines mitochondriales a intensifié ces réponses, avec une activation accrue des trois branches de l'UPRER, l'induction de l’apoptose UPRER-dépendante et une potentielle dérégulation des mécanismes de réparation de l'ADN chez les mutants PRKN. De plus, nous avons identifié des lncRNAs potentiellement régulés par PARKIN et impliqués dans les voies de signalisation du développement neuronal ou de la voie mTOR. Des expériences fonctionnelles supplémentaires seront nécessaires pour évaluer leur participation aux altérations de la différenciation et de la réponse au stress résultant de la perte de PARKIN. Notre travail a ainsi amélioré notre compréhension de la réponse spécifique des neurones DA humains au dysfonctionnement mitochondrial dans le contexte de la MP, présentant également des informations précieuses sur le rôle potentiel des lncRNAs dans les mécanismes liés au stress et à la maladie.