Investigating the genetic basis of biomarkers and prodromal disease to provide early indicators of diagnosis and progression in alpha synucleinopathies.
Investigating the genetic basis of biomarkers and prodromal disease to provide early indicators of diagnosis and progression in alpha synucleinopathies.
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Original abstract
Les synucléinopathies, notamment la maladie de Parkinson (MP) et la démence à corps de Lewy (DCL), sont caractérisées par l'accumulation de synucléine mal repliée et une neurodégénérescence progressive. Malgré des avancées majeures dans la compréhension de l'architecture génétique de ces maladies, l'hétérogénéité intra- et inter-affections retarde le diagnostic et complique le pronostic. Les biomarqueurs et les stades prodromiques peuvent être exploités pour améliorer la prise en charge clinique et le développement de thérapies, mais sont entachés de biais liés à une variabilité génétique inconnue. Cette thèse vise à combler cette lacune en étudiant comment les variations génétiques communes influencent les biomarqueurs moléculaires et les stades prodromiques du trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP), en fournissant des éclairages mécanistiques et des cadres translationnels pour le dépistage précoce, la stratification des patients et le développement de futures thérapies.Au chapitre 2, j'identifie les modificateurs génétiques communs de l'activité de la glucocérébrosidase (GCase), une enzyme lysosomale centrale et un facteur de risque biologique majeur dans la maladie de Parkinson (MP), la démence à corps de Lewy (DCL) et le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP). Grâce à des études d'association pangénomiques (GWAS) menées sur deux cohortes indépendantes, je confirme l'influence attendue des variants du gène GBA1 sur l'activité de la GCase et découvre une nouvelle association avec le locus GAA, étayée par des analyses d'interaction indiquant une corrélation entre les hydrolases lysosomales. Des associations supplémentaires avec des loci de risque de MP, notamment ANK2, apportent un nouvel aperçu sur les voies non canoniques influençant la fonction de la GCase. Ces résultats mettent en évidence un réseau plus vaste sous-jacent à la variabilité de la GCase et soulignent l'importance de prendre en compte les modificateurs génétiques lors de l'utilisation de la GCase comme biomarqueur ou cible thérapeutique.Le chapitre 3 étudie les déterminants génétiques du glucosylcéramide plasmatique (GlcCer), un substrat de la GCase fréquemment proposé comme biomarqueur de la pathologie liée à GBA1. J'ai identifié l'ATP10D comme le principal régulateur du GlcCer plasmatique et démontré que ni l'ATP10D ni les taux de GlcCer ne sont impliqués dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson. Bien que le GlcCer soit légèrement élevé dans cette maladie, il ne semble pas présenter d'intérêt diagnostique, remettant en question son utilité en tant que biomarqueur.Au chapitre 4, je présente la plus vaste analyse génétique à ce jour des biomarqueurs de les synucléinopathie, examinant 63 paramètres moléculaires impliqués dans les voies d'autophagie-lysosome et de neurodégénérescence. J'identifie de nouveaux déterminants génétiques pour la protéine tau totale dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), plusieurs isoformes de céramide dans le LCR et les isoformes de BMP urinaires, ainsi que des associations reliant les variants de risque de la maladie de Parkinson (MP) et de la démence à corps de Lewy (DCL) aux biomarqueurs lipidiques lysosomaux. Ces résultats révèlent des voies convergentes reliant des loci de risque génétique établis à des processus moléculaires mesurables, et identifient de nouveaux modificateurs pouvant être pris en compte pour une interprétation plus précise des biomarqueurs, une meilleure stratification et une réduction des biais dans les futurs essais et études cliniques.Le chapitre 5 élargit le paysage génétique connu des maladies prodromiques grâce à une étude d'association pangénomique (GWAS) actualisée du trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP), intégrant des cas et des témoins nouvellement collectés aux données de la plus vaste GWAS sur le TCSP réalisée à ce jour. Cette analyse affine les loci précédemment identifiés et met en évidence une nouvelle région à risque dans RCOR1. Des analyses complémentaires confirment le rôle de MAPT dans le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) et précisent quels loci de la maladie de Parkinson (MP) et de la démence à corps de Lewy (DCL) contribuent au risque prodromique. Ces résultats offrent un éclairage mécanistique sur la neurodégénérescence précoce et soulignent les voies génétiques communes aux synucléinopathies.Collectivement, ce travail démontre que l'intégration de la génétique au phénotypage des biomarqueurs et des stades prodromiques peut éclairer les mécanismes précoces de la maladie, améliorer l'interprétabilité des mesures moléculaires et orienter le développement de stratégies thérapeutiques et d'essais cliniques biologiquement informés pour les synucléinopathies. Alpha-Synucleinopathies, including Parkinson’s disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB), are characterized by the accumulation of misfolded alpha-synuclein and progressive neurodegeneration. Despite major advances in uncovering the genetic architecture of these disorders, heterogeneity within and overlap across disorders delays diagnosis and complicates prognosis. Biomarkers and prodromal disease can be leveraged to support clinical care and therapeutic development, but are plagued by bias from unknown genetic variability. This thesis aims to support the resolution of this gap in knowledge by investigating how common genetic variation shapes molecular biomarkers and prodromal REM sleep behaviour disorder (RBD), providing mechanistic insight and translational frameworks for early detection, patient stratification, and future therapeutic development. In Chapter 2, I identify common genetic modifiers of glucocerebrosidase (GCase) activity, a central lysosomal enzyme and a strong biological risk factor across PD, DLB, and RBD. Through genome-wide association studies (GWASs) in two independent cohorts, I confirm the expected influence of GBA1 variants on GCase activity and discover a novel association with the GAA locus, supported by interaction analyses indicating a correlation between lysosomal hydrolases. Additional associations with PD-risk loci, including ANK2, provide new insight into noncanonical pathways influencing GCase function. These findings highlight a broader network underlying GCase variability and underscore the importance of accounting for genetic modifiers when using GCase as a biomarker or therapeutic target. Chapter 3 investigates the genetic determinants of plasma glucosylceramide (GlcCer), a GCase substrate frequently proposed as a biomarker for GBA1-related pathology. I identify ATP10D as the major regulator of plasma GlcCer and provide evidence that neither ATP10D nor GlcCer levels are involved in PD pathogenesis. Although GlcCer is modestly elevated in PD, it does not appear to have diagnostic utility, challenging the assumptions about its usefulness as a PD biomarker. In Chapter 4, I perform the largest genetic analysis of alpha-synucleinopathy biomarkers to date, examining 63 molecular measures across autophagy-lysosomal and neurodegenerative pathways. I identify novel genetic determinants for cerebrospinal fluid (CSF) total tau, multiple CSF ceramide isoforms, and urine BMP isoforms, as well as finding associations that link PD- and DLB-risk variants to lysosomal lipid biomarkers. These results uncover convergent pathways that connect established genetic risk loci to measurable molecular processes, as well as identifying novel modifiers that can be adjusted for to support more accurate interpretation of biomarkers, improved stratification, and reduced confounding in future clinical trials and studies. Chapter 5 expands the known genetic landscape of prodromal disease through an updated GWAS of RBD, integrating newly collected cases and controls with data from the largest existing RBD GWAS performed to date. This analysis refines previously reported loci and identifies a novel risk region in RCOR1. Additional analyses provide evidence supporting a role for MAPT in RBD and clarify which PD and DLB loci contribute to prodromal risk. These findings offer mechanistic insight into early neurodegeneration and highlight genetic pathways shared across alpha-synucleinopathies. Collectively, this work demonstrates that integrating genetics with biomarker and prodromal phenotyping can illuminate early disease mechanisms, improve the interpretability of molecular measures, and guide the development of biologically informed therapeutic and clinical trial strategies for alpha-synucleinopathies. Ziv Gan-Or (Supervisor)