Innervation à sérotonine du noyau subthalamique chez le singe parkinsonien

Innervation à sérotonine du noyau subthalamique chez le singe parkinsonien

Journal not recorded · Published 2026-01-01

Delmas, Constantin

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Original abstract

Les ganglions de la base sont des structures cérébrales essentielles au contrôle moteur, aux fonctions cognitives et à la régulation des émotions. Parmi ces structures, le noyau subthalamique occupe une position stratégique, modulant l'activité des circuits moteurs et participant au traitement de l'information au sein des boucles cortico-baso-thalamo-corticales. Ce rôle clé est particulièrement mis en avant dans le contexte de la maladie de Parkinson et son traitement par stimulation cérébrale profonde. La maladie de Parkinson est une pathologie neurodégénérative progressive caractérisée par la perte sélective des neurones à dopamine de la substance noire pars compacta. Cette neurodégénération entraîne un profond déséquilibre fonctionnel des ganglions de la base, responsable des symptômes moteurs cardinaux tels que l'akinésie, la rigidité et le tremblement, mais également de nombreux symptômes non moteurs. Si la perte de l'innervation à dopamine constitue l'événement central de la pathologie, d'autres systèmes neuromodulateurs, notamment la sérotonine, contribuent également aux manifestations cliniques et à l'évolution de la maladie. La sérotonine est un neuromodulateur impliqué dans la modulation de l'excitabilité neuronale, la plasticité synaptique et l'équilibre des circuits moteurs, associatifs et limbiques. Dans la maladie de Parkinson, son rôle est encore mal compris et apparaît ambivalent : à la fois compensatoire et délétère. Ce système est fortement sollicité dans le principal traitement pharmacologique de première intention, la L-DOPA, et joue un rôle dans l'apparition des complications motrices comme les dyskinésies induites par la L-DOPA. Toutefois, l'organisation précise de l'innervation à sérotonine dans les ganglions de la base en condition parkinsonienne demeure mal connue. Cette thèse vise à combler cette lacune en combinant une approche expérimentale et une analyse critique comparative interespèces. Elle explore l'organisation, la plasticité et le rôle fonctionnel de l'innervation à sérotonine des ganglions de la base, avec un accent particulier sur le noyau subthalamique, dans des modèles de primates non humains intoxiqués au MPTP. L'objectif principal est de définir quantitativement l'organisation et la plasticité de l'innervation à sérotonine du noyau subthalamique chez le primate non humain *Macaca fascicularis*, en condition normale et après traitement à la MPTP, puis intégrer ces résultats au cadre comparatif des données quantitatives sur l'innervation à sérotonine des ganglions de la base, en conditions normale et parkinsonienne. Dans le premier chapitre expérimental, des approches immunohistochimiques quantitatives ont été employées, utilisant le transporteur de la sérotonine comme marqueur spécifique pour visualiser et quantifier les axones et varicosités à sérotonine dans le noyau subthalamique. L'étude montre une perte marquée de l'innervation à sérotonine dans le noyau subthalamique des singes parkinsoniens, accompagnée d'une hypertrophie compensatoire des varicosités axonales résiduelles. Cette réorganisation morphologique suggère un processus neuroadaptatif visant à maintenir une certaine modulation à sérotonine locale malgré la dénervation partielle. L'analyse ultrastructurale confirme le maintien relatif de l'incidence synaptique des varicosités à sérotonine, malgré leur raréfaction globale, soutenant l'idée d'une préservation ciblée des microcircuits fonctionnels. Dans le second chapitre, une revue critique de la littérature a été réalisée. Elle dresse un état des lieux des données morphométriques et quantitatives disponibles sur l'innervation à sérotonine des ganglions de la base dans différentes espèces de mammifères, en condition normale et parkinsonienne. Cette analyse met en évidence des constantes générales, telles que l'innervation diffuse issue du noyau du raphé dorsal, la coexistence de transmissions synaptiques et volumiques, et la capacité de plasticité axonale, mais également d'importantes disparités interespèces. Celles-ci concernent notamment la densité, la distribution topographique et le degré de spécialisation fonctionnelle des projections sérotoninergiques. Ces différences soulignent l'importance de la prudence dans l'extrapolation des résultats obtenus chez les rongeurs vers les primates et chez l'humain. Au-delà de l'étude anatomique, cette thèse insiste sur les implications fonctionnelles de la plasticité du système à sérotonine dans la maladie de Parkinson. De plus, la colibération de glutamate et de sérotonine par certaines varicosités exprimant à la fois VGLUT3 et VMAT2 constitue un mécanisme complexe de modulation synaptique, potentiellement impliqué dans les dyskinésies induites par la L-DOPA. De plus, l'interaction entre le système à sérotonine et la DBS dans le noyau subthalamique, notamment dans la modulation des effets moteurs et non moteurs, est abordée, ouvrant des perspectives pour une approche thérapeutique plus personnalisée. Cette thèse apporte une contribution significative à la compréhension des réorganisations neuroanatomiques et fonctionnelles du système à sérotonine dans la maladie de Parkinson. Elle met donc en lumière le rôle neuroadaptatif de la sérotonine en conditions pathologiques et pose les bases de futures recherches visant à mieux cibler ce système dans des perspectives thérapeutiques. The basal ganglia are essential brain structures involved in motor control, cognitive functions, and emotional regulation. Among these structures, the subthalamic nucleus occupies a strategic position, modulating motor circuit activity and contributing to information processing within the cortico-basal-thalamo-cortical loops. This pivotal role is particularly highlighted in the context of Parkinson's disease and its treatment by deep brain stimulation. Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disorder characterized by the selective loss of dopamine neurons in the substantia nigra pars compacta. This neurodegeneration leads to a profound functional imbalance of the basal ganglia, responsible for cardinal motor symptoms such as akinesia, rigidity, and tremor, as well as a wide range of non-motor symptoms. While the loss of dopaminergic innervation constitutes the central pathological event, other neuromodulatory systems, notably serotonin, also contribute to the clinical manifestations and progression of the disease. Serotonin is a neuromodulator involved in regulating neuronal excitability, synaptic plasticity, and the balance of motor, associative, and limbic circuits. In Parkinson's disease, its role remains poorly understood and appears ambivalent, being both compensatory and deleterious. This system is heavily engaged by the primary pharmacological treatment, L-DOPA therapy, and plays a role in the emergence of motor complications such as L-DOPA-induced dyskinesias. However, the precise organization of serotonergic innervation within the basal ganglia in parkinsonian conditions remains poorly characterized. This thesis aims to fill this gap by combining an experimental approach with a critical comparative analysis across species. It explores the organization, plasticity, and functional role of serotonergic innervation in the basal ganglia, with particular emphasis on the subthalamic nucleus, in MPTP-treated non-human primate models. The main objective is to understand the contribution of serotonin to the modulation of basal ganglia circuits and to evaluate its potential impact on both motor and non-motor symptoms of Parkinson's disease. In the first experimental chapter, quantitative immunohistochemical approaches were employed, using the serotonin transporter as a specific marker to visualize and quantify serotonergic axons and varicosities within the subthalamic nucleus. The study reveals a marked loss of serotonergic innervation in the subthalamic nucleus of parkinsonian monkeys, accompanied by a compensatory hypertrophy of the remaining axonal varicosities. This morphological reorganization suggests a neuroadaptive process aimed at preserving local serotonergic modulation despite partial denervation. Ultrastructural analyses confirm the relative maintenance of the synaptic incidence of serotonergic varicosities, despite their overall reduction, supporting the idea of a targeted preservation of functional microcircuits. In the second chapter, a critical review of the literature was conducted. It provides an overview of the available morphometric and quantitative data on serotonergic innervation of the basal ganglia across different mammalian species, under both normal and parkinsonian conditions. This analysis highlights general constants, such as the diffuse innervation originating from the dorsal raphe nucleus, the coexistence of synaptic and volume transmission, and the capacity for axonal plasticity, but also important interspecies disparities. These differences notably concern the density, topographic distribution, and degree of functional specialization of serotonergic projections, emphasizing the need for caution when extrapolating data from rodent models to primates and humans. Beyond anatomical observations, this thesis emphasizes the functional implications of serotonergic system plasticity in Parkinson's disease. Also, the co-release of glutamate and serotonin by certain varicosities expressing both VGLUT3 and VMAT2 constitutes a complex mechanism of synaptic modulation, potentially involved in the pathophysiology of L-DOPA-induced dyskinesias. Moreover, the interaction between the serotonergic system and deep brain stimulation of the subthalamic nucleus, notably in modulating both motor and non-motor effects, is discussed, opening perspectives for more personalized therapeutic approaches. This thesis makes a significant contribution to the understanding of the neuroanatomical and functional reorganization of the serotonergic system in Parkinson's disease. It highlights the neuroadaptive role of serotonin under pathological conditions and lays the groundwork for future research aimed at better targeting this system in therapeutic strategies.