Conception, synthèse et validation de molécules hétérocycliques fluorées ciblant IDO et/ou TDO pour le traitement de la neuroinflammation et son diagnostic par imagerie 18F-TEP
Conception, synthèse et validation de molécules hétérocycliques fluorées ciblant IDO et/ou TDO pour le traitement de la neuroinflammation et son diagnostic par imagerie 18F-TEP
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Original abstract
Le vieillissement de la population actuelle engendre une augmentation du nombre de personnes souffrant de maladies neurodégénératives se heurtant, par la même occasion, à l'absence de traitements curatifs. Par conséquent, le développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques, en vue d'une amélioration de la prise en charge de ces patients, est devenu un enjeu majeur de la recherche.Nombre de ces pathologies dont la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, ou encore la maladie de Charcot suivent le même processus pathophysiologique, appelé neuroinflammation. Ce mécanisme de l'immunité cérébrale, faisant surface dès les premiers instants de la maladie, a dernièrement été placé au cœur des efforts de la communauté scientifique. À cette occasion, l'Indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et la Tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), enzymes participant au catabolisme du tryptophane, ont été reconnues comme étant surexprimées dans ce contexte de neuroinflammation et semblent y jouer un rôle clé.La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique d'imagerie de précision donnant accès à l'étude fonctionnelle de nos organes comme le cerveau. Cette technique de choix non invasive trouve ainsi son utilité chez l'Homme dans le diagnostic, le suivi, et la quantification de ces maladies du système nerveux central (SNC) grâce à l'administration de radiotraceurs définis, ciblant cette zone.Afin de concevoir de puissants radioligands fluorés, spécifiques des enzymes IDO et TDO, nous avons tout d'abord amorcé ce projet de recherche par la transposition de ligands d'IDO, issus de la littérature, en radioligands marqués au 18F nouveaux. Nous avons par la suite développé des séries chimiques originales de types [6-5] et [6-5-5] permettant l'obtention de composés mixtes ou sélectifs de TDO. Pour terminer, l'exploration de l'espace chimique en série hétérocyclique nous a conduit à la conception inédites de ligands fluorés sélectifs de TDO à fort potentiel de valorisation.