Exploring phenotypes of LRRK2 phosphorylation using a phosphosite mutation approach
Exploring phenotypes of LRRK2 phosphorylation using a phosphosite mutation approach
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Original abstract
Etude des phénotypes de la phosphorylation de LRRK2 à l'aide de mutants de phosphorylation La maladie de Parkinson (MP) est la maladie motrice neurodégénérative la plus fréquente. Une des causes de la MP est la présence de mutations pathogènes ou de polymorphismes associés à un risque accru de MP au sein du locus du gène LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2). Sa protéine LRRK2 est multiphosphorylée. Or, des défauts de sa phosphorylation sont observées dans le cerveau de tels patients. Cette déphosphorylation de LRRK2 à certains sites entraîne des modifications de ses interactions et de sa localisation cellulaire. Sachant qu’une altération du trafic intracellulaire est observée dans la MP, comprendre le lien entre la phosphorylation de LRRK2 et le trafic membranaire est nécessaire.Cette étude a pour objectif de comprendre les conséquences de la phosphorylation ou de la déphosphorylation de LRRK2 sur ses fonctions cellulaires.Pour cela nous avons généré des mutants des sites de phosphorylation de LRRK2 et étudié l'impact de ceux-ci sur l'activité catalytique de LRRK2, la croissance des neurites, la localisation, l’interaction protéine-protéine et la physiologie lysosomale dans des modèles cellulaires.Nous montrons que la phosphorylation des substrats RAB8a et RAB10 est réduite avec les formes phosphomimétiques de LRRK2 (S860/910/935/955/973/976D), tandis que l'activation de l'activité kinase de LRRK2 induite par RAB29 est renforcée pour les formes déphosphomimétiques de LRRK2 (LRRK2 S860/910/935/955/973/976A). Compte tenu des hypothèses selon lesquelles la pathologie de la MP est associée à une activité kinase accrue de LRRK2, nos résultats suggèrent que pour ses sites de phosphorylation hétérologues, la phosphorylation de LRRK2 est corrélée à des phénotypes protecteurs et la déphosphorylation de LRRK2 à des phénotypes délétères.