Nanobody specifically targetting and modulating human alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor
Nanobody specifically targetting and modulating human alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor
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Original abstract
Nanobodies ciblant spécifiquement et modulant le récepteur nicotinique acétylcholine alpha 7 humain Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine alpha7 (nAChR alpha7) sont des pentamères homomériques exprimés abondamment dans le système nerveux central, en particulier dans l'hippocampe et le cortex frontal qui sont impliqués dans la mémoire et la cognition. Les dysfonctions de ces récepteurs sont impliquées dans de multiples maladies neurologiques et psychiatriques, en particulier l'addiction, la douleur, la maladie de Parkinson, ADHD et la maladie d'Alzheimer. Il a été bien établi que l'augmentation de l'activité de ces récepteurs par des modulateurs allostériques positifs (MAPs) était une stratégie prometteuse pour améliorer les déficits cognitifs. Dans ce travail, nous avons construit un procédé pour isoler efficacement des nanobodies ciblant les nAChRs, qui a permis d'isoler plusieurs nanobodies ciblant alpha7. L'un d'eux, nommés E3, a toutes les caractéristiques d'un MAP de type 1, produisant une potentialisation des effets de l'ACh à de concentrations dans la gamme des nanomolaires, augmentant fortement l'efficacité de l'ACh et faiblement sa puissance. Une construction bivalente où deux nanobodies sont fusionnés (E3-E3) montre une potentiation prolongée, même après un rinçage des cellules pendant une heure, indiquant une augmentation importante d'affinité. Un autre nanobodie (C4) de la librairie n'a pas d'effet sur l'activation par l'ACh, mais bloque l'effet de E3. Ces deux nanobodies sont spécifiques pour alpha? et ne reconnaissent pas l'autre nAChR majeur du cerveau, le nAChR alpha4beta2. L'ensemble des données sont prometteuses pour le développement de MAPs servant d'outils pharmacologiques avec un potentiel lointain en clinique.