Maladies à corps de Lewy familiales : Quels gènes ? Quels effets ?
Maladies à corps de Lewy familiales : Quels gènes ? Quels effets ?
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Original abstract
Comme pour la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, de rares familles de démence à corps de Lewy ont été rapportées, mais leurs causes génétiques sont le plus souvent inconnues. Des facteurs de risque génétiques favorisant le développement d'une démence à corps de Lewy ont aussi été identifiés, conférant une faible augmentation du risque. Cependant, ces variants génétiques communs ne peuvent expliquer l'agrégation familiale de démence à corps de Lewy et des maladies apparentées dans certaines familles. La description de mutations dans des gènes responsables de formes génétiques rares de maladie d'Alzheimer ou de maladie de Parkinson a permis de réaliser des avancées significatives dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de ces deux grandes maladies neurodégénératives. Dans ce contexte, l'étude des formes familiales de démence à corps de Lewy est du plus grand intérêt.Dans le cadre du diagnostic moléculaire des syndromes parkinsoniens héréditaires au CHRU de Lille, notre équipe est fréquemment confrontées à des cas familiaux de démence à corps de Lewy ou de syndromes parkinsoniens associés à une démence. Nous avons émis l'hypothèse que certaines de ces familles sont atteintes d'une maladie neurogénétique à transmission mendélienne dont les mutations et gènes sont encore inconnues. Notre objectif était donc d'étudier une cohorte de démence à corps de Lewy afin de découvrir des gènes responsables.Nous avons identifié une cohorte de démence à corps de Lewy familiales définies par la présence d'antécédents familiaux de démence à corps de Lewy, de maladie d'Alzheimer et/ou de maladie de Parkinson au premier degré. Ces patients avaient aussi parfois un âge d'apparition précoce de la maladie avant 40 ans. Nous avons précédemment exclues les causes génétiques connues chez ces patients par séquençage haut-débit, séquençage Sanger, qPCR et MLPA. Nous avons réalisé un séquençage d'exome ou de génome chez 37 individus issus de 26 familles et avons réalisés différentes analyses bio-informatiques pour ne garder que les variants rares potentiellement impliqués dans la pathologie. En parallèle, nous avons découvert deux nouveaux variants du gène LRRK2 et avons réalisé des tests fonctionnels pour prouver leur pathogénicité.Nos analyses pangénomiques ont permis de réaliser de nouveaux diagnostic moléculaires inattendus avec deux diagnostics certains (gènes HTT et PLA2G6) et trois pistes intéressantes (gènes ALS2, ANG et LRRK2). Nous avons ensuite identifié plusieurs gènes candidats de démence à corps de Lewy familiales. Parmi ces gènes le gène MED13 et le gène MROH1 apparaissent comme les plus intéressants et feront l'objet lors d'un autre travail de tests fonctionnels afin de renforcer le niveau de preuve concernant la pathogénicité de nos variants rares et l'implication de ces deux gènes.