Peptidoma Amiloidogênico do SARS-CoV-2: Uma Nova Fronteira na Compreensão das Sequelas Neurológicas Pós-COVID-19
Peptidoma Amiloidogênico do SARS-CoV-2: Uma Nova Fronteira na Compreensão das Sequelas Neurológicas Pós-COVID-19
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Original abstract
A crescente incidência de manifestações neurológicas persistentes após a COVID-19 tem despertado grande interesse científico devido às evidências de que a infecção por SARS-CoV-2 pode aumentar o risco de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson (PD) e a doença de Alzheimer (AD). Embora proteínas virais sejam capazes de interferir na homeostase proteica neuronal e acelerar a agregação de α-sinucleína e β-amiloide (Aβ), permanece desconhecido como a resposta inflamatória do hospedeiro contribui para esse processo. Nossa hipótese é que a proteólise de proteínas do SARS-CoV-2 por proteases humanas ativadas durante a inflamação gere um conjunto de peptídeos altamente amiloidogênicos — denominado “inflamopeptidoma viral” — capaz de atuar como sementes moleculares que iniciam ou amplificam a agregação patológica de proteínas associadas às sequelas neurológicas pós-COVID-19. Como prova de conceito, o grupo de Follmer et al. demonstrou recentemente, pela primeira vez, que fibras amiloides do fragmento Spike194-203 do SARS-CoV-2 promovem a agregação da α-sinucleína e do peptídeo β-amiloide (Aβ) envolvidos na etiologia da PD e AD, respectivamente, estabelecendo um novo mecanismo molecular ligando proteínas virais à neurodegeneração. Com base nesses resultados, esta proposta amplia significativamente esse paradigma ao investigar, de forma sistemática, o potencial amiloidogênico de peptídeos gerados por diferentes proteases inflamatórias humanas a partir da proteína Spike do SARS-CoV-2 e de outros coronavírus patogênicos, identificando os fragmentos com maior capacidade de induzir agregação, propagação e toxicidade neuronal. O projeto integrará bioinformática, modelagem molecular, peptidômica, bioquímica estrutural e biologia celular para construir um atlas de peptídeos amiloidogênicos derivados do SARS-CoV-2. Os fragmentos prioritários serão caracterizados quanto à sua propensão à formação de agregados, capacidade de promover semeadura cruzada com α-sinucleína e Aβ, propriedades estruturais e efeitos neurotóxicos em culturas primárias de neurônios e em Saccharomyces cerevisiae. Estudos de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), microscopia de força atômica e outras abordagens biofísicas permitirão elucidar os mecanismos moleculares responsáveis pela nucleação heteróloga e pela propagação da agregação proteica. No conjunto, esta proposta pretende estabelecer um novo paradigma segundo o qual a resposta inflamatória converte proteínas virais em sementes amiloidogênicas capazes de remodelar a proteostase neuronal e desencadear processos neurodegenerativos. Além de fornecer uma explicação molecular para as sequelas neurológicas pós-COVID-19, os resultados poderão revelar princípios gerais pelos quais infecções virais favorecem a agregação proteica patológica, identificar biomarcadores e potenciais alvos terapêuticos, e estabelecer uma plataforma conceitual inovadora para o estudo da neurodegeneração induzida por agentes infecciosos.