Rôle de Narp dans le développement des dyskinésies induites par la L-DOPA
Rôle de Narp dans le développement des dyskinésies induites par la L-DOPA
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Original abstract
Le traitement substitutif par la L-DOPA, indiqué dans la maladie de Parkinson, induit à terme des complications motrices appelées les dyskinésies induites par la L-DOPA. L'apparition des dyskinésies est due, au moins en partie, à la mise en place d'une plasticité aberrante dans le striatum, qui fait suite à des modifications transcriptionnelles induites par la L-DOPA. Une analyse du transcriptome nous a permis d'identifier le gène Nptx2, codant pour la neuropentraxine Narp, comme étant un candidat potentiellement impliqué dans l'apparition des dyskinésies. L'objectif de ce travail était d'étudier la régulation et le rôle de Narp dans l'apparition des dyskinésies, dans un modèle de souris lésée à la 6-hydroxydopamine. Nous avons montré que les dyskinésies induites par la L-DOPA sont diminuées chez des souris invalidées pour Nptx2 (Narp-KO). Par ailleurs, l'injection dans le striatum dorsal d'un adénovirus exprimant une forme dominante négative de Narp, induit une réduction importante des scores de dyskinésies. Dans le striatum, Narp est exprimé par les neurones épineux de taille moyenne et par les interneurones à parvalbumine. Après une stimulation dopaminergique, l'augmentation de l'expression de Nptx2 s'accompagne d'un enrichissement de Narp au niveau synaptique. Nos travaux montrent donc que Narp joue un rôle important dans le développement des dyskinésies et suggèrent qu'il pourrait être impliqué dans la plasticité synaptique des neurones du striatum, comme cela a été montré dans l'hippocampe. Ces résultats permettent d'ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour retarder l'apparition de ces complications motrices chez les patients parkinsoniens.