Formulations neuroprotectrices de cubosomes et hexosomes par auto-assemblage de lipides plasmalogènes et de peptide neurotrophique
Formulations neuroprotectrices de cubosomes et hexosomes par auto-assemblage de lipides plasmalogènes et de peptide neurotrophique
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Original abstract
Neuroprotective liquid crystalline cubosome and hexosome nanoparticle formulations by self-assembly of plasmalogen lipids and a neurotrophic peptide L'objectif principal de cette thèse est d'étudier l'effet neuroprotecteur des plasmalogènes (Pls) et d'explorer le potentiel des nanoparticules lipidiques contre les maladies neurodégénératives. Notre stratégie vise à créer un système auto-assemblé, augmentant l'efficacité des plasmalogènes et d'un neuropeptide, le polypeptide activateur de l'adénylate cyclase hypophysaire (PACAP), pour la neuroprotection. Pls, un groupe distinctif de glycérophospholipides membranaires, contiennent généralement une chaîne d'acyle gras polyinsaturé en position sn-2 et une chaîne alkyle liée par une liaison éther-vinyle en position sn-1 du squelette glycérol. La correction du déclin des niveaux de plasmalogènes chez les personnes âgées offre des perspectives pour les thérapies liées à la maladie de Parkinson, à la maladie d'Alzheimer et à la démence. Nous résumons les progrès des nanoparticules lipidiques (LNPs) dans le ciblage de multiples mécanismes de neurodégénérescence. Notre recherche sur les LNPs chargées en plasmalogène explore leur impact in vitro/in vivo sur des modèles de neurodégénérescence. Notre étude montre la faisabilité d'améliorer l'efficacité du Pls avec les LNPs. Nous utilisons des plasmalogènes naturels pour créer des nanoformulations impliquant un excipient lipidique nonlamellaire (monooléine, divers agents tensioactifs et de petites quantités de vitamine E, curcumine ou coenzyme Q10. En utilisant la méthode SAXS, nous avons identifié des caractéristiques structurelles des LNPs (vésicules, cubosomes et hexosomes). Les évaluations in vitro utilisent des cellules SH-SY5Y, différenciées avec 10 µM d'acide rétinoïque pendant 5 jours. Les tests de viabilité cellulaire indiquent une absente de toxicité à une concentration totale en lipides de 10 µM pour une incubation de 24 heures. Nous avons étudié l'impact des nanoparticules chargées en Pls sur les cellules neuronales en utilisant la neurotoxine 6-OHDA comme modèle in vitro de la maladie de Parkinson. Nous explorons les mécanismes de dommages cellulaires (stress oxydatif et enzymes apoptotiques), identifiant la voie de signalisation ERK-Akt-CREB-BDNF. Cela suggère la nécessité d'adopter plusieurs stratégies dans le traitement des maladies neurodégénératives. Plusieurs composés neuroprotecteurs documentés ont été utilisés pour démontrer la capacité à restaurer les lésions neuronales causées par le 6-OHDA, offrant un modèle de conditions neurodégénératives pour élucider davantage les effets bénéfiques des Pls. Nous nous concentrons ensuite sur la protéine de liaison à l'élément de réponse au cAMP (CREB) et sa phosphorylation conduisant à l'expression des neurotrophines, cruciale pour prévenir les troubles neurologiques. À travers des nano-assemblages lipidiques-peptiques, nous avons étudié l'impact des différentes organisations structurelles des LNPs sur la phosphorylation de CREB dans un modèle in vitro de la maladie de Parkinson. Dans un modèle murin de la maladie de Parkinson, les LNPs de structure vésiculaire et hexosomale ont démontré une efficacité distincte dans la restauration de la fonction motrice. L'intervention intranasale a influencé la régulation génétique liée à la maladie de Parkinson et rééquilibré les profils lipidiques. L'administration nasale de LNPs chargées en Pls a amélioré les symptômes comportementaux de la maladie et a régulé à la baisse des gènes tels que IL33 et Tnfa. Nos résultats indiquent l'impact significatif des nanoformulations hexosomales sur l'atténuation de la maladie, le métabolisme lipidique et les modifications génétiques réactives potentiellement impliquées dans la régénération.