Étude moléculaire de l'inflammation chronique dans la maladie de Parkinson
Étude moléculaire de l'inflammation chronique dans la maladie de Parkinson
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Original abstract
Les corps de Lewy, composés d’agrégats d'α-synucléine (αSyn), sont des inclusions intraneuronales caractéristiques de plusieurs pathologies appelées α-synucléinopathies dont fait partie la maladie de Parkinson (MP). Ces différentes pathologies pourraient reposer sur l’existence de différents assemblages d’αSyn ou « souches ». Dans la MP, la glie chroniquement activée contribue à la perte des neurones dopaminergiques (ND) de la substance noire (SN), une caractéristique majeure de la MP. Le rôle de la glie dans la toxicité induite par différentes souches d’αSyn est inconnu. J’ai pu montrer l’impact différentiel de 2 souches d’αSyn –fibrille et ruban- sur la dégénérescence des ND et sur la réactivité gliale in vivo. Suite à l’injection intrastriatale de ces souches chez la souris, seule les fibrilles induisent une réactivité inflammatoire chronique. In vitro, la clairance et la réactivité microgliale est différente vis à vis des deux souches pouvant participer aux différences pathologiques observées.Les niveaux de glucocorticoïdes (GC), anti-inflammatoires endogènes les plus puissants, sont retrouvés chroniquement élevés chez les patients parkinsoniens. Nous avons pu mettre en évidence une diminution de l'expression du récepteur aux GC (GR) microglial et astrocytaire dans la SN de cerveaux de patients, suggérant un dysfonctionnement du système GC-GR dans la MP. En utilisant des souris dépourvues de GR microglial ou astrocytaire, nous avons pu démontrer l’effet protecteur du GR glial sur la mort des ND induite par l’αSyn ou une toxine, pouvant être expliqué en partie par sa régulation du récepteur immunitaire TLR9 des microglies et de l’activité des hémicanaux astrocytaires.