Sobreexpresión de Neuromelanina y vulnerabilidad dopaminérgica en la Sustancia Negra del primate Macaca fascicularis
Sobreexpresión de Neuromelanina y vulnerabilidad dopaminérgica en la Sustancia Negra del primate Macaca fascicularis
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Original abstract
La neuromelanina (NM), pigmento derivado del metabolismo catecolaminérgico que se acumula con la edad, podría contribuir a la vulnerabilidad selectiva de las neuronas dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson. Este trabajo estudió en macacos si la sobreexpresión de tirosinasa mediante AAV-hTyr, y la consiguiente acumulación de NM, afecta a las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta y al funcionamiento del circuito nigroestriatal. El análisis inicial en macacos control confirmó la distribución clásica de neuronas pigmentadas y mostró que su estudio puede realizarse sin tinción Masson-Fontana. Tras la inoculación viral en dos macacos entrenados en tareas cognitivas, no se observaron alteraciones conductuales relevantes: la flexibilidad cognitiva, los tiempos de respuesta, los errores y el coste de reversión permanecieron estables. Tampoco se detectaron cambios electrofisiológicos robustos en la frecuencia de disparo ni en la actividad en ráfagas de neuronas potencialmente dopaminérgicas. Sin embargo, el análisis histológico reveló signos focales de vulnerabilidad y muerte celular, con aumento de ssDNA, caspasa-3 activa y microglía reactiva en regiones nigroestriatales susceptibles, sin astrogliosis. En conjunto, la acumulación de NM induce señales tempranas de daño dopaminérgico compatibles con un estado predegenerativo, aún sin déficits conductuales o fisiológicos detectables. Neuromelanin (NM), a pigment derived from catecholaminergic metabolism that accumulates with age, may contribute to the selective vulnerability of dopaminergic neurons in Parkinson’s disease. This study examined, in macaques, whether tyrosinase overexpression induced by AAV-hTyr, and the resulting NM accumulation, affects dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta and the function of the nigrostriatal circuit. The initial analysis in control macaques confirmed the classical distribution of pigmented neurons and showed that these neurons can be studied without Masson- Fontana staining. After viral inoculation in two macaques trained in cognitive tasks, no relevant behavioral alterations were observed: cognitive flexibility, response times, errors, and reversal cost remained stable. No robust electrophysiological changes were detected in firing frequency or burst activity of putative dopaminergic neurons. However, histological analysis revealed focal signs of vulnerability and cell death, with increased ssDNA, active caspase-3, and reactive microglia in susceptible nigrostriatal regions, without detectable astrogliosis. Overall, NM accumulation induces early signs of dopaminergic damage compatible with a predegenerative state, still without detectable behavioral or physiological deficits. Tesis CEINDO. Universidad San Pablo-CEU, Programa de doctorado "Medicina Traslacional". Leída el 5 de mayo de 2026