Multimodal investigation of brain aging in dogs : MRI, histological, and immunohistochemical analysis of key structures involved in neurodegeneration for translational research
Multimodal investigation of brain aging in dogs : MRI, histological, and immunohistochemical analysis of key structures involved in neurodegeneration for translational research
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Original abstract
Le vieillissement de la population s'accompagne d'une augmentation de la prévalence des maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, constituant un enjeu majeur de santé publique. La compréhension des mécanismes du vieillissement cérébral normal apparaît essentielle pour améliorer le diagnostic, le suivi et, à terme, la prise en charge de ces pathologies. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) s'impose comme un outil de choix en raison de son caractère non invasif, de son accessibilité et de sa capacité à explorer l'encéphale de manière globale et quantitative. Dans ce contexte, le chien représente un modèle pertinent du vieillissement spontané, partageant avec l'Homme une organisation anatomique comparable, un vieillissement cérébral spontané, une longévité compatible avec l'étude des processus liés à l'âge et une proximité environnementale. L'objectif de cette thèse est d'étudier les modifications du cerveau canin liées à l'âge à l'aide de l'IRM, et d'évaluer sa pertinence en tant que modèle translationnel du vieillissement cérébral. Pour cela, quatre études complémentaires ont été réalisées.La première étude, menée sur une cohorte 57 chiens présentant une distribution d'âges étendue en contexte in vivo, met en évidence des modifications morphométriques liées à l'âge en IRM 1.5T, telles qu'une augmentation du volume ventriculaire et une diminution de l'adhésion interthalamique et de l'index de gyrification. Pour la suite des études, deux groupes de chiens ont été constitués dans un contexte ex vivo : un groupe jeune (n = 7) et un groupe senior (n = 8). Une première analyse en IRM 3T a étudié des paramètres IRM quantitatifs, mettant en évidence une diminution des valeurs de R1 et du MTR, et une augmentation des valeurs de R2* dans différentes structures cérébrales chez les chiens plus âgés. Ensuite, un focus sur la substance noire a été mené à l'aide de l'IRM 7T, qui a permis une analyse anatomique fine, sans mettre en évidence de modifications des paramètres R2* avec l'âge. Enfin, la dernière étude a affiné la caractérisation anatomique et tissulaire de cette structure par des analyses histologiques et immunohistochimiques, et a permis d'établir des corrélations avec les données IRM. La coloration au Luxol Fast Blue a mis en évidence la présence de myéline relativement marquée dans la portion ventrale, en lien avec l'hétérogénéité des contrastes retrouvée en IRM. L'analyse du système dopaminergique par immunohistochimie ciblant la tyrosine hydroxylase n'a pas révélé de diminution du nombre de neurones chez les chiens âgés, tandis qu'une accumulation progressive de neuromélanine au sein de ces neurones a été observée avec l'âge, sans mise en évidence de dépôts de fer. En conclusion, les résultats obtenus complètent et actualisent les connaissances existantes sur le vieillissement cérébral canin, démontrant que le chien constitue un modèle pertinent pour l'étude du vieillissement cérébral, partageant plusieurs caractéristiques avec l'Homme, mais présente aussi des spécificités propres. En effet, ils mettent également en évidence les limites d'une extrapolation directe des mécanismes humains et ouvrent de nouvelles perspectives de recherche pour mieux comprendre la complexité du vieillissement cérébral. The aging of the population is accompanied by an increase in the prevalence of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, which constitute a major public health issue. Understanding the mechanisms of normal brain ageing appears to beessential for improving the diagnosis, monitoring and, ultimately, the management of these diseases. Magnetic resonance imaging (MRI) has emerged as a method of choice due to its non-invasive nature, accessibility, and ability to provide a global and quantitative assessment of the brain. In this context, the dog represents a relevant model of spontaneous ageing, sharing with humans a comparable anatomical organisation, spontaneous brain ageing, a lifespan compatible with the study of age-related processes, and close environmental exposure. The aim of this thesis is to study age-related changes in the canine brain using MRI, and to evaluate its relevance as a translational model of brain ageing. To this end, four complementary studies were carried out. The first study, conducted in vivo on a cohort of 57 dogs of varying ages, highlights age-related morphometric changes on 1.5T MRI, including an increase in ventricular volume and a decrease in interthalamic adhesion and gyrification index.For the subsequent studies, two groups of dogs were formed in an ex vivo context: a young group (n = 7) and a senior group (n = 8). An initial 3T MRI analysis studied quantitative MRI parameters, revealing a decrease in R1 and MTR values and an increase in R2* values in different brain structures in older dogs. Then, a focused study of the substantia nigra was conducted using 7T MRI, which allowed for detailed anatomical analysis, but did not reveal age-related changes in R2* parameters. Finally, the last study refined the anatomical and tissue characterisation of this structure through histological and immunohistochemical analyses and established correlations with MRI data. Luxol Fast Blue staining revealed relatively marked myelination in the ventral portion of the substantia nigra, consistent with the heterogeneity of MRI contrasts observed. Analysis of the dopaminergic system using tyrosine hydroxylase immunohistochemistry did not reveal a decrease in the number of neurons in aged dogs, whereas a progressive accumulation of neuromelanin within these neurons was observed with age, without evidence of iron deposits. To conclude, the results obtained complement and update existing knowledge on canine brain ageing, demonstrating that dogs are a relevant model for studying brain ageing, sharing several characteristics with humans, but also presenting their own specific features. These findings also highlight the limitations of direct extrapolation of human mechanisms and open new research perspectives to better understand the complexity of brain aging.