Using Caenorhabditis elegans as a model to investigate host-microbiome interactions in Parkinson’s disease

Using Caenorhabditis elegans as a model to investigate host-microbiome interactions in Parkinson’s disease

Journal not recorded · Published 2026-01-01

Nouar, Alyssa

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Original abstract

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurodégénératif caractérisé par l'accumulation d'alpha-synucléine dans les corps de Lewy et la perte progressive de neurones dopaminergiques. Cette maladie débilitante peut s'étendre sur plusieurs décennies, entraînant des troubles moteurs et cognitifs tels que la bradykinésie, les tremblements, des problèmes d'équilibre et de démence. Bien que plusieurs mutations génétiques aient été associées au développement de la MP, elles ne représentent qu'une minorité des cas. La majorité des cas de MP sont sporadiques, et leurs causes restent largement corrélatives. Les recherches récentes se sont de plus en plus concentrées sur l'axe intestin-cerveau (AIC), qui englobe la relation bidirectionnelle entre l'intestin et le cerveau, largement modulée par le microbiote intestinal. Le maintien d'une composition équilibrée du microbiome est essentiel pour la santé; cependant, la dysbiose, un déséquilibre des populations microbiennes, peut entraîner une prolifération de bactéries nuisibles, contribuant potentiellement au développement de la maladie. Dans la MP, de tels changements dysbiotiques dans le microbiome intestinal ont été observés, impliquant l'AIC dans le déclenchement de la maladie. Cette connexion est particulièrement significative étant donné que les symptômes gastro-intestinaux précèdent souvent les symptômes moteurs de plusieurs années chez les patients atteints de MP. On pense que le microbiome influence la MP par la modulation de la voie de la kynurénine (VK) et de la réponse mitochondriale aux protéines mal repliées (UPRmt). La VK est impliquée dans le métabolisme du tryptophane et peut être modulée par le microbiote intestinal via les récepteurs de type Toll (TLRs), bien que le mécanisme sous-jacent demeure flou. L'UPRmt aide à éliminer les protéines mal repliées des mitochondries, où l'alpha-synucléine est connue pour s'accumuler, et son échec conduit à la mitophagie et à la perte neuronale. Bien que le rôle du microbiome intestinal, de la VK et de l'UPRmt dans la MP soit bien soutenu, la complexité du corps humain rend difficile l'élucidation complète du mécanisme reliant ces processus. Par conséquent, l'utilisation d'organismes modèles plus simples, tels que Caenorhabditis elegans, pourrait fournir des aperçus précieux sur ces interactions. Nous avons formulé l'hypothèse que C. elegans pourrait servir de modèle approprié pour étudier les interactions hôte-microbiome dans le contexte de la MP en raison de la présence d'un TLR, d'une voie de la kynurénine conservée, d'une UPRmt et de la capacité d'exprimer l'alpha-synucléine après des modifications génétiques. Nos résultats ont montré que le seul récepteur de type Toll (TOL-1) dans C. elegans module la colonisation bactérienne de l'intestin, mais n'affecte pas la survie des vers lorsqu'ils sont exposés aux bactéries du microbiome intestinal natif. Une analyse métabolomique non ciblée a révélé que la colonisation intestinale par des bactéries modifie le métabolisme global, en particulier le métabolisme du tryptophane, avec une modulation partielle par TOL-1. De plus, Rhodococcus erythropolis, un membre du microbiome intestinal natif de C. elegans, a retardé l'apparition de l'agrégation de l'alpha-synucléine. Ces résultats suggèrent que les membres natifs du microbiome intestinal peuvent exercer un effet protecteur, probablement par l'activation de l'UPRmt, ce qui aide à retarder l'accumulation d'alpha-synucléine. Dans l'ensemble, cette thèse souligne la pertinence de C. elegans en tant que modèle pour étudier les interactions hôte-microbiome dans la recherche sur la MP Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by the accumulation of alpha-synuclein in Lewy bodies and the progressive loss of dopaminergic neurons. This debilitating disease can span decades, leading to motor and cognitive impairments such as bradykinesia, tremors, balance issues, and dementia. While several genetic mutations have been linked to PD, these account for only a minority of cases. The majority of PD cases are sporadic, with their causes remaining largely correlational. Recent research has increasingly focused on the gut-brain axis (GBA), which encompasses the bidirectional relationship between the gut and the brain, largely modulated by the gut microbiota. Maintaining a balanced microbiome composition is essential for health; however, dysbiosis, an imbalance in microbial populations, can lead to the overgrowth of harmful bacteria, potentially contributing to disease. In PD, such dysbiotic shifts in the gut microbiome have been observed, implicating the GBA in disease onset. This connection is especially significant considering gastrointestinal symptoms often precede motor symptoms in PD patients by several years. The microbiome is believed to influence PD through modulation of the kynurenine pathway (KP) and the mitochondrial unfolded protein response (UPRmt). The KP is involved in tryptophan metabolism and can be modulated by the gut microbiota through Toll-like receptors (TLRs), although the underlying mechanism remains unclear. The UPRmt helps clear unfolded proteins from the mitochondria, where -synuclein is known to accumulate, and its failure leads to mitophagy and neuronal loss. While the role of the gut microbiome, KP and the UPRmt in PD are well supported, the complexity of the human body makes it difficult to fully elucidate the mechanism linking these processes. Therefore, the use of simpler model organisms, such as Caenorhabditis elegans, may offer valuable insights into these interactions. We hypothesized that C. elegans could serve as an appropriate model for studying host-microbiome interactions in the context of PD due to the presence of a TLR, a conserved kynurenine pathway and UPRmt and the ability to express alpha-synuclein following genetic modifications. First, it was shown that the sole Toll-1ike receptor (TOL-1) in C. elegans modulates gut bacterial colonization but does not affect worm survival when exposed to native gut microbiome bacteria. Second, untargeted metabolomics analysis revealed that the gut colonization by bacteria shifts global metabolism, particularly tryptophan metabolism, with partial modulation by TOL-1. Third, Rhodococcus erythropolis, a member of the native C. elegans gut microbiome, delayed the onset of alpha-synuclein aggregation. These results suggest that native members of the gut microbiome may provide a protective effect, possibly through activation of the UPRmt, which helps delay alpha-synuclein accumulation. Overall, this thesis underscores the relevance of C. elegans as a model organism for studying host-microbiome interactions in PD research