Die Genetik des Lipidstoffwechsels als Risikofaktor für kognitive Defizite bei der Parkinson-Krankheit
Die Genetik des Lipidstoffwechsels als Risikofaktor für kognitive Defizite bei der Parkinson-Krankheit
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Original abstract
Die Parkinson-Krankheit gehört zu den Basalganglienerkrankungen und ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Von den typischen motorischen Leitsymptomen sind kognitive Defizite, auch Parkinson-Demenz genannt, abzugrenzen. Etwa 75% der Parkinson-Syndrome sind idiopathisch und treten sporadisch auf. Bei dieser großen Mehrheit der Erkrankten gibt es bislang kein identifizierbares Vererbungsmuster. Für eine intakte Hirnfunktion ist der zerebrale Cholesterinmetabolismus von hoher Bedeutung, sodass kodierende Gene des Cholesterinstoffwechsels in die Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere der Alzheimer-Krankheit, involviert sind. Ausgehend von der bekannten pathophysiologischen Überschneidung der Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, dient diese Arbeit einer systematischen Untersuchung ausgewählter Gene des Lipidstoffwechsels im Zusammenhang mit der Parkinson-Demenz. Das Kollektiv aus 94 Parkinson-Erkrankten entstammte der Datenbank der longitudinalen LANDSCAPE Studie, wobei 2 Gruppen von Parkinson-Patienten mit Demenz und unbeeinträchtigter Kognition gebildet wurden. Im Vorfeld wurde ein Matching zwecks höherer Vergleichbarkeit der Fall- und Kontrollgruppe anhand der Kriterien Geschlecht, ≥ 6 Jahre Erkrankungsdauer und ± 7 Jahre Altersdifferenz durchgeführt. Als Ausgangsmaterial der laborchemischen Versuche lag isolierte Desoxyribonukleinsäure vor, wobei mittels Polymerase-Kettenreaktion bestimmte Gen-Loci zwecks weiterer Aufschlüsselung amplifiziert wurden. Im Sinne eines genetischen Screenings wurden alle kodierenden Abschnitte der Apolipoproteine E, A1 und J sequenziert, wobei es sich um etablierte Risikogene der Alzheimer-Krankheit handelt. Zusätzlich wurden ausgewählte Exone von Adenosine Triphosphate-binding Cassette Transporter A1 (Exon 7, 18, 35) und Very-Low-Density-Lipoprotein Receptor (Exon 15) untersucht, bei denen bereits im Vorfeld kritische Mutationen beschrieben wurden. Im Fokus stand dabei die Identifikation von Einzelnukleotid-Polymorphismen, die möglicherweise mit der Ausprägung einer Demenz bei der Parkinson-Krankheit zusammenhängen. Im Rahmen der Sequenzierung mit Hilfe der Kettenabbruchmethode nach Sanger wurden insgesamt 8 Einzelnukleotid-Polymorphismen identifiziert, darunter 7 missense Mutationen und eine synonyme Variante. Apolipoprotein A1 und Very-Low-Density-Lipoprotein Receptor wiesen keine Mutation auf. Eine statistische Signifikanz konnte für keinen Einzelnukleotid-Polymorphismus gezeigt werden. Dementsprechend konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein einer Mutation und der Ausbildung einer Parkinson-Demenz in der vorliegenden Stichprobe abgeleitet werden. In der Tendenz waren jedoch 2 Mutationen hervorzuheben: rs7982 (Apolipoprotein J Exon 5) mit einer Odds ratio von 1.575 (95% Konfidenzintervall=0.680~3.646, p=0.288) sowie rs2066714/ rs4149313 (Adenosine Triphosphate-binding Cassette Transporter A1 Exon 18) mit einer Odds Ratio von 1.4 (95% Konfidenzintervall=0.551~3.554, p=0.478). Apolipoprotein J und Adenosine Triphosphate-binding Cassette Transporter A1 stellen somit als mögliche Risikogene der Parkinson-Demenz das Ziel weiterer Analysen dar. Als Limitation der Arbeit war die geringe Fallzahl bei initial zu hoch geschätzter Effektgröße zu betrachten, sodass die fokussierte Untersuchung in Bezug auf oben genannte Mutationen an weiteren Patienten der LANDSCAPE Studie sinnvoll und in Zukunft geplant ist. Parkinson’s Disease is the second most neurodegenerative disorder following Alzheimer’s Disease. Among Patients with Parkinson’s Disease cognitive decline is common and occurs after motor symptoms. The cause of Parkinson’s Disease Dementia is not understood so far. Therefore, analyzing genetic risk factors is important for identifying individuals at high risk of Parkinson’s Disease Dementia. Cholesterol metabolism and its regulation play a major role in an operating central nervous system. Apolipoproteins are associated with a diagnosis of cognitive impairment in Alzheimer’s Disease and might influence a cognitive decline among Parkinson’s patients as well. In this dissertation a total of 94 patients with Parkinson’s Disease (47 patients without cognitive impairment, 47 patients with dementia) were included from an observational German multicenter cohort study (LANDSCAPE study). Primarily, a data matching was held to achieve a higher comparability and a better selection of controls. As criteria served gender, a period of disease ≥ 6 years and a difference of age ± 7 years. Several studies reported of different genes as being associated with the risk of developing Parkinson’s Disease Dementia. To further characterize this association sequencing of the coding region of the Apolipoproteins E, A1 and J and of selected exons of Adenosine Triphosphate-binding Cassette Transporter A1 and Very-Low-Density-Lipoprotein Receptor was performed. A total of 8 variants were found in both cases and controls. No significant differences were observed in the distribution of these Single Nucleotide Polymorphisms between Parkinson’s Disease Dementia patients and controls. Nonetheless, regarding the present results rs7982 (Apolipoprotein J Exon 5; Odds ratio 1.575; 95% confidence interval=0.680~3.646; p=0.288) and rs2066714/ rs4149313 (Adenosine Triphosphate-binding Cassette Transporter A1 Exon 18; Odds Ratio 1.4; 95% confidence interval=0.551~3.554; p=0.478) have been suggested to be risk factors for dementia in Parkinson’s Disease. The lack of significance might be based on the small number of cases. As a perspective more patients of the LANDSCAPE collective could be included and investigated concerning these 2 variants as above-mentioned.