Mécanismes d'action de l'homéoprotéine Engrailed dans les neurones dopaminergiques adultes du mésencéphale
Mécanismes d'action de l'homéoprotéine Engrailed dans les neurones dopaminergiques adultes du mésencéphale
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Original abstract
Les homéoprotéines sont des facteurs de transcription qui en plus de leur rôle important durant le développement des métazoaires, bénéficient de fonctions autonome et non autonome-cellulaire dans le cerveau adulte. Parmi ces homéoprotéines, Engrailed1/2 (collectivement Engrailed) est exprimée dans les neurones dopaminergiques mésencéphaliques adulte, ceux-là même qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson. Chez les souris délétées d’une copie du gène (En1+/-), une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques s’accompagne de symptômes moteurs et non moteurs rappelant la maladie de Parkinson, ce qui pourrait faire de ces souris un modèle nouveau et intéressant de cette maladie neurodégénérative. Des expériences de transduction de la protéine En1 dans les cellules du mésencéphale de souris démontrent son effet neuroprotecteur dans des modèles toxicologiques de la maladie de Parkinson et chez les souris En1+/-, menant à l’hypothèse qu’Engrailed est important dans la physiopathologie de cette maladie. L’essentiel de ce travail de thèse s’inscrit dans la compréhension des mécanismes d’action de l’homéoprotéine Engrailed dans les neurones dopaminergiques mésencéphaliques. L’activité physiologique importante de ces neurones et le stress métabolique oxydant qui est généré touche plusieurs compartiments cellulaires, dont le noyau. La stabilité du génome semble être un aspect majeur de l’action d’Engrailed dans ces neurones. D’abord contre les effets délétères du stress oxydatif sur l’intégrité de l’ADN et la structure de la chromatine, ensuite, contre l’activité génotoxique des éléments transposables LINE-1.