Effects of neuregulin in the 6-OHDA-model of Parkinson´s disease
Effects of neuregulin in the 6-OHDA-model of Parkinson´s disease
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Original abstract
In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die intraperitoneale Injektion von Neuregulin1-β1 dopaminerge nigrale Neurone vor dem Zelluntergang schützt. Im Rahmen des 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Modells, einem der wichtigsten Tiermodelle in der Erforschung des Idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS), wurde Mäusen einseitig intrastriatal 6-OHDA injiziert. Dies führte zu einer retrograden Degeneration der nigralen dopaminergen Zellen, sodass operationsseitig ein verringerter Zellgehalt von 35,3% ± 2,3% bezogen auf die unlädierte, kontralaterale Seite zu verzeichnen war (Gruppe 6 – P). Tiere, bei denen die Neuregulin1-β1-Behandlung sechs Stunden postoperativ (Gruppe 6 – N) begonnen worden war, wiesen einen rechtsseitigen Zellgehalt von 61,3% ± 3,0% auf. Wurde Neuregulin1-β1 erstmals nach 48 Stunden verabreicht (Gruppe 6 – vN), ergab sich ein Zellgehalt von 59,6% ± 6,0%. Somit war der Zellgehalt in beiden Gruppen sigifikant erhöht (jeweils p < 0,001). Die intraperitoneale Gabe von Neuregulin1-β1 in Plazebo-operierten Kontrolltieren führte zur Steigerung der Neuronenzahl auf 5468,3 ± 53,7 gegenüber der Kontrollgruppe (4686,0 ± 51,1), erklärbar durch die Induktion eines dopaminergen Phänotyps in präexistenten Zellen. Der Zellgehalt wurde als Prozentzahl der kontralateralen, unlädierten Seite ausgedrückt, um zu zeigen, dass der gefundene Effekt durch Neuregulin1-β1 nicht auf diese Induktion zurückzuführen ist. In einer weiteren Färbung wurden die Zellzahlen bestätigt. Weiterhin schützt Neuregulin1-β1 signifikant (p < 0,001) vor striatalem dopaminergem Faserdichteverlust (75,2% ± 5,6% Fasergehalt der Gruppe 6 – N bei 48,0% ± 4,7% der Gruppe 6 – P). Auf funktionaler Ebene zeigte die Neuregulin1-β1-Behandlung eine Reduktion des durch 6-OHDA hervorgerufenen Rotationsverhaltens der Tiere (2,4 ± 0,6 Umdrehungen pro Minute). In der Gruppe 6 – N ergab sich mit 1,1 ± 0,6 Umdrehungen pro Minute kein signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrollgruppe mit 0,4 ± 0,2 Umdrehungen. Ein nicht-signifikanter Effekt zeigte sich auch, wenn Neuregulin1-β1 erst nach 48 Stunden verabreicht worden war (1,9 ± 0,4 Umdrehungen pro Minute). Da eine symptomatische Therapie bislang die einzige Behandlungsoption des IPS darstellt, wächst in letzter Zeit zunehmend das Bemühen, eine den Degenerationsprozess verzögernde oder aufhaltende neuroprotektive Therapie zu entwickeln. Neuregulin1-β1 ist fähig die Bluthirnschranke zu passieren. Für alle bisher untersuchten Neurotrophine mit neuroprotektiven Eigenschaften für die dopaminergen Nervenzellen der Substantia nigra konnte bislang keine Bluthirnsschrankengängigkeit bei systemischer Gabe gezeigt werden. Die Behandlung mit Neuregulin1-β1 zeigte im Rahmen der vorliegenden Arbeit potente neuroprotektive Eigenschaften auf das nigrostriatale dopaminerge System. The present study shows that intraperitoneal injection of Neuregulin1-β1 protects dopaminergic nigral neurons against cell death. This was shown in the 6- hydroxydopamine (6-OHDA)-model, one of the most important animal-models of idiopathic Parkinson’s disease (IPS). 6-OHDA was unilaterally injected into the striatum in mice, which induced a retrograde degeneration of nigral dopaminergic cells, so on injection-side a reduced number of cells (expressed in percentage of the contralateral intact side) of 35.3% ± 2.3% was observed (group 6 – P). Animals, which received Neuregulin1-β1 injection immediately (starting 6 hours post operation = group 6 – N), showed a cell number on the leasioned side of 61.3% ± 3.0% and animals, which received Neuregulin1-β1 treatment delayed (starting 48 hours post operation = group 6 – vN), showed 59.6% ± 6.0%. These results were statistically relevant in both Neuregulin1-β1 treated groups (p < 0.001). In sham-operated animals a higher cell number (5468.3 ± 53.7) was observed after intraperitoneal injection of Neuregulin1-β1 in comparison to not Neuregulin1-β1 treated sham-operated animals (4686.0 ± 51.1; control group). This effect could be explained by induction of a dopaminergic phenotype in preexisting cells. In order to exclude, that the Neuregulin1-β1 effect is a mere consequence of this induction, we expressed the cell numbers as percentage of the contralateral intact side. All shown results were confirmed in another staining. Addiotinal results demonstrate Neuregulin1-β1 protected significantly (p < 0.001) against loss of striatal dopaminergic fibers (75.2% ± 5.6% striatal density in group 6 – N; 48.0% ± 4.7% in group 6 - P). Consistent with the histological findings Neuregulin1- β1 treatment reduced 6-OHDA-associated rotational behaviour. Neuregulin1-β1 untreated animals showed 2.4 ± 0,6 rotations per minute. In group 6 – N 1.1 ± 0.6 rotations per minute were observed, which was no significantly different to 0.4 ± 0.2 rotations in controls. Delayed Neuregulin1-β1 treatment features no statistically relevant effect (1.9 ± 0.4 rotations per minute). Current therapy of IPS is based on symptomatic improvement, and neuroprotective therapy is not available. Due to this circumstance it is important to develop neuroprotective therapy strategies. Neuregulin1-β1 is the only known neuroprotective neurotrophine that passes the blood brain barrier upon systemic application. In this study potent neuroprotective effects of Neuregulin1-β1 treatment on the nigrostriatal dopaminergic system were demonstrated.