Annonacin, ein natürlicher Komplex-I Inhibitor, erhöht die Tau-Phosphorylierung im Gehirn von FTDP-17 transgenen Mäusen
Annonacin, ein natürlicher Komplex-I Inhibitor, erhöht die Tau-Phosphorylierung im Gehirn von FTDP-17 transgenen Mäusen
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Original abstract
Tauopathien sind eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch die Akkumulation von hyperphosphoryliertem Tau, einem Mikrotubuli-assoziierten Protein, gekennzeichnet sind. Sie stellen in Hinblick auf ihre Klinik und Ätiologie ein heterogenes Krankheitsbild dar. Die genauen Mechanismen, die zu der Entstehung der Erkrankungen führen, sind noch ungeklärt. Eine Tauopathie, die als vorwiegend umweltbedingt gilt, kommt auf der karibischen Inselgruppe Guadeloupe vor und konnte Einblicke in die Entstehung von Tau-Pathologie zugrunde liegenden Pathomechanismen liefern. Es gibt Hinweise, dass die Entstehung dieser Tauopathie mit dem Konsum der Früchte und Blätter des dort beheimateten Baumes Annona muricata und dem enthaltenen Toxin Annonacin in Zusammenhang steht (Caparros-Lefebvre und Elbaz et al., 1999; Champy et al., 2005; Lannuzel et al., 2007). Annonacin ist ein Inhibitor von Komplex-I der mitochondrialen Atmungskette, der experimentell in vitro und in vivo zu neuronalem Untergang und Tau-Pathologie führt (Lannuzel et al., 2003; Champy et al., 2004; Escobar-Khondiker et al., 2007). Auf der anderen Seite gibt es hereditäre Tauopathien, wie die Frontotemporalen Demenzen mit Parkinsonismus und Kopplung an das Chromosom 17 (FTDP-17). Verschiedene Mutationen im MAPT Gen, die meist durch ein autosomal-dominantes Muster vererbt werden, führen bei dieser Gruppe zur Entstehung der typischen Tau-Pathologie. Die bislang durchgeführten Untersuchungen konnten nicht klären, ob Annonacin die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins, wie sie in Tauopathien anzutreffen ist, reproduziert und inwieweit eine genetische Veränderung des Tau-Proteins diesen Effekt begünstigt. In der vorliegenden Studie bedienten wir uns zur Lösung dieser Fragestellung des Komplex-1-Inhibitors Annonacin und eines transgenen Mausmodelles, das humanes Tau mit der R406W-Mutation überexprimiert. Tauopathies are a pathologically defined group of neurodegenerative diseases whose hallmark is the aggregation of hyperphosphorylated tau, a microtubule-associated protein. Tauopathies represent a very heterogeneous entity with regard to their clinical picture and their etiology. The exact mechanisms that lead to the development of these diseases are unclear. An example of an environmentally caused tauopathy is the atypical Parkinson syndrome endemic in the Caribbean island of Guadeloupe, linked to high consumption of fruits or infusion of leaves of Annonaceae species (Caparros-Lefèbvre and Elbaz et al., 1999; Champy et al., 2005; Lannuzel et al., 2007). Annonacin is a natural mitochondrial toxin that inhibits complex I of the mitochondrial respiratory chain, that was shown to cause neuronal death and tau pathology in in vitro and in vivo experiments (Lannuzel et al., 2003; Champy et al., 2004; Escobar-Khondiker et al., 2007). On the other hand, many mutations in the tau gene have been associated with familial cases of tauopathies, such as the frontotemporal dementias with parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17). Although it is widely accepted that both genetic and environmental factors are likely to contribute to the observed neurodegenerative lesions, it remains unclear how specific genetic backgrounds affect the susceptibility towards the exposure to environmental toxins. We aimed to investigate gene-environment interactions using experimental models of tau-associated neurodegeneration. We proposed to determine whether there was a pathogenic synergy between annonacin intoxication and a mutation in the tau gene that leads to FTDP-17. We used transgenic mice bearing the R406W FTDP-17 mutation to study the effects of annonacinon the tau protein.