Valutazione di geni implicati nella cardiomiopatia oncocitica mediante sequenziamento genico di nuova generazione
Valutazione di geni implicati nella cardiomiopatia oncocitica mediante sequenziamento genico di nuova generazione
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Original abstract
La cardiomiopatia oncocitica (HC) è una patologia rara, aritmogena caratterizzata da cardiomegalia, aritmie cardiache gravi, morte improvvisa e presenza di cellule simili agli istiociti nella compagine del miocardio. Colpisce bambini al di sotto dei 2 anni di età, con un rapporto femmine-maschi di 3:1. La prevalenza non è nota ma, ad oggi, sono stati descritti nel mondo meno di 100 pazienti. Clinicamente la malattia può manifestarsi con diversi tipi di aritmia cronica (tachicardia ventricolare e sopraventricolare, fibrillazione atriale e ventricolare e sindrome di Wolff-Parkinson-White) e spesso la morte improvvisa, dovuta ad arresto cardiaco, è un evento comune al momento della prima diagnosi. In questo lavoro è stato studiato un caso di cardiomiopatia oncocitica in una bambina di 16 mesi, affetta da aritmie e disfunzioni progressive del miocardio che hanno richiesto un trapianto cardiaco. L’analisi, mediante sequenziamento genico di nuova generazione (metodo SOLEXA), di 126 geni coinvolti in differenti cardiomiopatie/canalopatie cardiache, ha permesso l’identificazione di due nuove mutazioni potenzialmente patogeniche in due differenti canali ionici: canale del calcio L-type e canale del sodio Na(V)1.5. In particolare, una inserzione nel gene CACNA2D1 (NC_000007.13:g.81603880_81603881insAA), e un polimorfismo a singolo nucleotide nel gene RANGFR (MOG-1) (NP_057576.2:p.Pro155Ser/NC_000017.10:g.8193156C>T); entrambe le varianti non sono mai state descritte prima in letteratura, ma i canali coinvolti sono responsabili della normale contrattilità del miocardio e della velocità di trasferimento del potenziale d'azione. I risultati presentati (clinici, genetici e immunoistopatologici), consentono di comprendere più approfonditamente l’eziopatologia dell’HC e forniscono nuove ipotesi e metodiche innovative per lo studio di geni candidati in questa patologia fatale. Oncocytic cardiomyopathy (HC) is a rare, arrhythmogenic disorder characterized by cardiomegaly, severe cardiac arrhythmias,sudden death and by the presence of characteristic histiocyte-like cells within the myocardium. It affect infants younger than 2 years of age with a female:male ratio of 3:1. Theprevalence is unknownbut, to date, less than 100 patients in the world have been described. Clinically, the disease may manifest as various types of incessant arrhythmia (supraventricular and ventricular tachycardia, atrial and ventricular fibrillation, and Wolff-Parkinson-White syndrome), and frequently sudden death due to cardiac arrest is a common occurrenceat the time ofinitial diagnosis.This work report a case of oncocytic cardiomyopathy in a 16 months-old girl, with dysrhythmia and progressive myocardial dysfunction requiring cardiac transplantation.The analysis, by next generation sequencing (Solexamethod), of 126genesinvolved in differentcardiomyopathies/channelopathies, has allowedthe identification of twonewpotentiallypathogenicmutationsin twodifferention channels: calcium L-type channelandsodium channelNa(V)1.5. In particular, an insertionin the geneCACNA2D1(NC_000007.13: g.81603880_81603881insAA), andasingle nucleotide polymorphismin the geneRANGFR(MOG-1) (NP_057576.2: p.Pro155Ser/NC_000017.10: g.8193156C>T) were identified; both variantshave neverbeen described beforein the literature, butthe channels involvedare responsible fornormalmyocardial contractilityandaction potential propagation. The results reported here(clinical, genetic and immunohistopathologic), lead to a more understanding about the etiopathology ofHCand providenew approachesandinnovative methodsfor the studyof candidate genes inthisfatal disease. Dottorato di ricerca in Scienze per la salute (XXV ciclo)