Das immunsuppressive Potential von Dopaminrezeptoragonisten
Das immunsuppressive Potential von Dopaminrezeptoragonisten
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Original abstract
Dopaminagonisten (DA) werden als Therapie beim idiopathischen Parkinson Syndrom und auch bei anderen chronischen ZNS-Erkrankungen zunehmend eingesetzt. Wenig Aufmerksamkeit wurde bisher auf die klinische Auswirkung des bekannten, immunsuppressiven Potentials der DA verwand. In vitro Experimente, Untersuchungen an Tiermodellen und auch kleinere klinische Pilot-Untersuchungen bei immunvermittelten Erkrankungen, z.B. der rheumatoiden Arthritis, deuten auf eine therapeutisch nutzbare immunmodulierende Wirkung der DA hin. In dieser Arbeit untersuchten wir die Wirkung der Ergotaminderivate Bromocriptin (BCT) und Pergolid (PGL) und des synthetischen DA Pramipexol (PPX) in der Lymphozyten-Zellkultur in vitro und in der experimentell autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) der SJL-Maus, einem Tiermodell für die Multiple Sklerose. Wir konnten zeigen dass die DA BCT und PGL dosisabhängige, immunsupprimierende Eigenschaften besitzen. Die klinischen Symptome der EAE konnte mit 20 mg/kg/d BCT reduziert werden. Äquivalente Dosen von PGL (5mg/kg) und PPX (4mgkg) zeigten hingegen keinen Effekt auf die EAE. Pergolid führte erst in einer Dosierung von 20 mg/kg zu einer Beeinflussung der EAE. Der Behandlungseffekt wurde von einer Reduktion des Serum-Prolaktins begleitet. In vitro zeigten die drei DA auch bei hohen Konzentrationen (10 µM) nur geringe Effekte auf Proliferation und Zytokinsekretion. Da keine D2-4- und nur wenig D1-Rezeptoren auf unseren Zellen nachweisbar sind, sind die Effekte von BCT (D2) und PGL (D2-> D3- und D1-Rezeptoren) in vivo nicht maßgeblich über eine Interaktion mit Dopaminrezeptoren auf Lymphozyten erklärbar. Es liegt daher nahe anzunehmen, dass die Prolaktin-Suppression in diesen Versuchen ein wichtiger Mechanismus ist. Weitere Untersuchungen der Dopaminagonisten bei immunvermittelten Erkrankungen, v.a. der MS wären sinnvoll und wünschenswert. Darüber hinaus sollte ein verstärktes Augenmerk auf die immunsuppresiven Eigenschaften dieser Substanzen bei alten, multimorbiden Patienten gerichtet werden und prospektiv untersucht werden. Dopamine receptor agonists (DAs) are increasingly used in chronic diseases of the nervous system, above all Parkinson’s disease. Nevertheless, the known immunosuppressive potential of the DAs has had little influence on the clinical use of these drugs. In vitro experiments, experiences in animal models and pilot experiments with patients suffering from autoimmune diseases like rheumatoid arthritis point towards a clinical noticeable immunemodulatory potential of DAs. In this study we compared the influence of the ergot-derived DAs bromocriptine (BCT) and pergolide (PGL) and the non-ergot DA pramipexole (PPX) on lymphocyte culture in vitro and in vivo in a murine relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL mice, a prototypic animal model for multiple sclerosis. We could show that the DAs BCT and PGL have dose related immunosuppressive qualities. EAE was markedly suppressed with once daily doses of 20 mg/kg BCT. By the contrast biologically equivalent doses of PGL (5 mg/kg) or PPX (4 mg/kg) did not lead to a significant reduction of EAE. Only when PGL was increased to 20 mg/kg EAE was significantly reduced. Treatment effect was correlated with suppression of prolactin serum levels. In vitro, the 3 DAs had only minor effects at high concentrations (10µM) on lymphocyte proliferation and cytokine production. Because no D2-4- and very few D1-like dopamine receptors have been detectable on our cells, we think that the effects of the DAs BCT (D2) and PGL (D2>D3, and D1) cannot be explained by direct interaction with dopamine receptors on lymphocytes. The prolactin suppression by DAs should be regarded as the main reason for the beneficial effect of DAs in this animal model. The immunosuppressive potential of DAs should be further investigated in autoimmune diseases like multiple sclerosis. Attention should be paid to possible immunosuppressive side effects for example in patients with movement disorders who have to be treated for many years with DAs.