Axon-Specific Mitochondrial Pathology in SPG11 Alpha Motor Neurons
Axon-Specific Mitochondrial Pathology in SPG11 Alpha Motor Neurons
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Original abstract
SPG11-HSP ist die häufigste Form der komplizierten autosomal-rezessiven hereditären spastischen Paraparese (HSP). Typisch für die HSP ist eine längenabhängige Degeneration der Axone kortikospinaler Neurone. SPG11-Patienten sind zusätzlich häufig durch eine distal beginnende motorische Neuropathie beeinträchtigt. Dies ist Folge einer Degeneration spinaler Motoneurone. Bisherige Studien zu SPG11 untersuchten vor allem die gestörte Autophagie sowie die Akkumulation von Lipiden in Lysosomen. Eine Beteiligung von Mitochondrien konnte in mehreren neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. dem idiopathischen Parkinson-Syndrom sowie einer aktuellen Studie zu mitochondrialer Pathologie in den mit SPG11 eng verwandten Formen SPG15 und SPG48 (Denton et al. 2018) nachgewiesen werden. Eine systematische Untersuchung zu einer möglichen mitochondrialen Pathologie in SPG11 fehlte bisher. Das Ziel dieser Studie war eine systematische Untersuchung mitochondrialer Morphologie sowie des axonalen mitochondrialen Transportes in SPG11 in einem für die Krankheit relevanten humanen Modellsystem, insbesondere mit Modellierung des distalen axonalen Kompartiments. Für diese Studie wurden humane Alpha-Motoneurone verwendet, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSZ bzw. in Menschen hiPSZ) generiert wurden. Ergänzend wurde eine humane embryonale Stammzell-Linie mit SPG11-Knockout und ihre isogene Kontrolle eingesetzt. SPG11-HSP is the most common form of complicated autosomal-recessive hereditary spastic paraplegia (HSP). Typical manifestation of HSP is a length-dependant degeneration of axons of corticospinal neurons. Additionally, SPG11-patients are often affected by distal motor neuropathy caused by degeneration of spinal motor neurons. Most notably, altered autophagy and the accumulation of lipids in lysosomes have been studied in SPG11. An affection of mitochondria could be observed in several neurodegenerative diseases like idiopathic Parkinson's disease as well as the HSP-forms SPG15 and SPG48, which are closely related to SPG11 (Denton et al. 2018). Investigations, whether mitochondrial pathology is also present in SPG11 were lacking to this date. The goal of this study was a systematic investigation of mitochondrial morphology as well as axonal mitochondrial transport in SPG11. We used alpha motor neurons that were derived from human induced pluripotent stem cells (iPSC/ in humans hiPSC) as a disease model. Motor neurons derived from human embryonic stem cells and an isogenic SPG11 knockout line were also included in the study.