In vivo Quantifizierung von Myelin und Eisen mittels quantitativer Suszeptibilitätskartierung in einem transgenen Model der Multisystematrophie
In vivo Quantifizierung von Myelin und Eisen mittels quantitativer Suszeptibilitätskartierung in einem transgenen Model der Multisystematrophie
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Original abstract
Einleitung: Die Multisystematrophie (MSA), als seltenes atypisches Parkinson-Syndrom ist gekennzeichnet durch einen rapide progredienten und schweren Krankheitsverlauf. Ungeachtet etablierter Kriterien stellt die differenzialdiagnostische Abgrenzung der MSA zum sporadischen Parkinson-Syndrom (PD) insbesondere zu Krankheitsbeginn noch immer eine große Herausforderung dar. Charakteristische neuropathologische Veränderungen der MSA wie axonale Degeneration, gesteigerte Eisenablagerung, Inflammation und Demyelinisierung können zwar postmortal nachgewiesen werden, sind jedoch diagnostisch nicht wegweisend. Durch jüngste Fortschritte in der Hochfrequenz-Magnetresonanztomographie (MRT) Bildgebung eröffnen sich jedoch neue Möglichkeiten der in vivo Darstellung von Myelin und Eisen und somit potenziell eine Möglichkeit die MSA bildgebend zu diagnostizieren. In der vorliegenden Promotionsarbeit wurde untersucht, ob die quantitative Suszeptibilitätskartierung (quantitative susceptibility mapping, QSM) eine geeignete Bildgebungsmodalität zur Visualisierung und Quantifizierung des Myelindefizits sowie der zerebralen Eisenablagerung in einem Mausmodell der MSA darstellt. Methodik: Die folgenden Experimente wurden an transgenen Mäusen, welche das humane Protein alpha-Synuklein (a-syn) überexprimieren (MBP29-ha-syn), sowie nicht-transgenen Wurfgeschwistern durchgeführt. Unter Verwendung eines präklinischen 7-Tesla MRT-Scanners wurden zunächst alle Mäuse im Alter von 21 Tagen und 56 Tagen einer longitudinalen in vivo MRT Messung unterzogen. Die verschiedenen Zeitpunkte stehen repräsentativ für ein präsymptomatisches (21 Tage) sowie für ein symptomatisches Stadium (56 Tage) der Erkrankung. Es erfolgten zusätzliche ex vivo Messungen, sowie die Rekonstruktion der QSMs aus den akquirierten Gradientenecho (GRE) Sequenzen. Anschließend wurde die magnetische Suszeptibilität in repräsentativen Re-gionen der weißen Substanz (Corpus Callosum, Commissura anterior und Striatum) bestimmt. Mittels histochemischer Färbemethoden wurden konsekutiv Myelindichte und Eisengehalt in diesen Regionen von MBP29-ha-syn Mäuse quantifiziert und mit den mitgeführten Kontrollen verglichen. Ergebnisse: Die MBP29-ha-syn Mäuse zeigten ein ausgeprägtes Myelindefizit von bis zu 62% in allen untersuchten Regionen. Entsprechend der hochgradigen Demyelinisierung ergab sich eine deutliche Negativierung der magnetischen Suszeptibilität in den Bereichen des Corpus Callosum und der Commisura Anterior, im präsymptomatischen und symptomatischen Stadium. Ein ähnlich ausgeprägter Kontrastverlust von weißer zu grauer Substanz zeigte sich auch in den T2-gewichteten MRT-Sequenzen. Beide Bildgebungsmodalitäten erlaubten eine Diskrimination zwischen MBP29-ha-syn Mäusen und Kontrollen mit 100% Sensitivität und Spezifität. QSM wies im Vergleich zur T2-gewichten Bildgebung eine größere Variation zwischen beiden Gruppen auf. Darüber hinaus fiel die deutliche Varianz der magnetischen Suszeptibilität innerhalb der Commissura anterior, abhängig von der axonalen Ausrichtung relativ zum magnetischen Feld B0 auf. Neben dem beträchtlichen Myelindefizit zeigte sich überdies eine starke Erhöhung des Eisengehaltes in MBP29-ha-syn Mäusen. Die gesteigerte Ablagerung wurde intra- und extrazellulär in Regionen weißer, nicht aber in Regionen grauer Substanz beobachtet. Ferner konnte eine positive, signifikante Korrelation von Myelin und Eisen mit der magnetischen Suszeptibilität gezeigt werden. Schlussfolgerung: MBP29-ha-syn Mäuse weisen nicht nur ein ausgeprägtes Myelindefizit, sondern auch eine deutlich verstärkte Eisenablagerung in der weißen Substanz auf. Beide dieser mit MSA assoziierten neuropathologischen Abweichungen können in vivo mittels QSM dargestellt und quantifiziert werden. Mithilfe dieses präklinischen Ansatzes eröffnet sich die Möglichkeit einer Translation hin zur klinischen Erprobung und damit potenziell der Weg zur frühzeitigen Differentialdiagnose zwischen MSA und PD.