Altersbedingte Veränderungen von Zilien und zilienassoziierten Signalwegen in Mäuseorganen
Altersbedingte Veränderungen von Zilien und zilienassoziierten Signalwegen in Mäuseorganen
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Original abstract
Die aus einem Grundgerüst aus Mikrotubuli bestehenden Zilien sind hoch spezialisierte, evolutionär konservierte Organellen auf der Oberfläche nahezu aller eukaryoten Zellen. Ähnlich einer Antenne sind primäre Zilien über eine Vielzahl in der Zilienmembran konzentrierter Proteine und Rezeptoren in der Lage, Signale aus ihrer Umgebung zu erfassen und mit Hilfe assoziierter Signalwege zu verarbeiten. Eine zentrale Rolle nimmt dabei der Hedgehog-Signalweg ein. Dieser trägt während der Embryonalentwicklung maßgeblich zur regelrechten Anlage der Gliedmaßen sowie zur Induktion der Links-Rechts-Asymmetrie bei. Defekte im Aufbau oder der Funktion von Zilien sind häufig mit Zysten der Nieren und des Pankreas, Neuralrohrdefekten und einem Situs inversus vergesellschaftet und werden als Ziliopathien bezeichnet. Als Gegenstand aktueller Forschung sind primäre Zilien und der Hedgehog-Signalweg im adulten Organismus an der Regulation des Zellzyklus, an der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und der Geweberegeneration beteiligt. Trotz ihrer wichtigen Funktionen liegen bislang nur wenige wissenschaftliche Erkenntnisse über Veränderungen von Zilien und assoziierten Signalwegen in gealterten Organismen vor. Mit Hilfe von Organen junger und gealterter Mäuse des Stammes C57BL/6J sollte der Frage nach möglichen altersbedingten Veränderungen der Struktur und der Funktion von Zilien nachgegangen werden. Dazu wurden die nach der Entnahme gewaschenen und schockgefrorenen Nieren, Pankreata, Herzen und Milzen der Tiere untersucht. Die jungen Tiere wiesen dabei eine Lebensdauer von 12 Wochen, die gealterten Tiere eine Lebensdauer von 100 Wochen auf. Neben der Prüfung der histologischen Beschaffenheit der Organe wurden Zilien des Tubulusepithels der Niere und Zilien der Zellen des endokrinen Pankreas mit Immunfluoreszenzfärbungen dargestellt und nach der Anfertigung konfokalmikroskopischer Aufnahmen deren Länge bestimmt. Elektronenmikroskopisch wurden Zilien der Niere und der Retina verglichen. Durch Western Blotting wurde die Aktivität der ERK1/2-Signalkaskade (extracellular signal-regulated kinase 1/2) und mit quantitativer real-time Polymerase-Kettenreaktion die altersabhängige Expression von Genen und somit die Aktivität des Hedgehog- und weiterer zilienassoziierter Signalwege bestimmt. Über die Genexpression von Cdkn1a und Bcl2 ließen sich Rückschlüsse auf das Seneszenz- und Apoptoseverhalten im Alter ziehen. Der Vergleich der Zilien junger und alter Tiere zeigte eine signifikante Zunahme der Zilienlänge der Nierenepithelzellen und der Zellen endokriner Pankreata im Alter. Die Analyse der Expression von Genen zilienassoziierter Signalwege zeigte ebenfalls altersbedingte Veränderungen. In den Pankreata und Herzen der gealterten Tiere konnte eine verminderte Expression der Hedgehog-Gene beobachtet werden. Die Milzen der gealterten Mäuse wiesen hingegen eine erhöhte Genexpression auf, in Nieren schien der Hedgehog-Signalweg dysreguliert. Auch der Notch-Signalweg zeigte sich im Alter teilweise beeinflusst. Veränderungen des Seneszenzverhaltens konnten in Nieren, Herzen und Pankreata festgestellt werden. Unterschiede des Apoptoseverhaltens und des Wnt-Signalweges fanden sich nur in Geweben des Pankreas. Die Aktivität der ERK1/2-Signalkaskade zeigte keine signifikanten altersabhängigen Veränderungen. Die vorhandenen Daten zeigen somit erstmals die Längenzunahme von Zilien des endokrinen Pankreas und der Niere natürlich gealterter Tiere, sowie organspezifische Abweichungen der zilienassoziierten Signalwege im Alter. Ob es sich bei der Längenzunahme der Zilien um eine natürliche Anpassungsreaktion des Organismus, möglicherweise zur Steigerung der mechanosensorischen Eigenschaften auf die im Alter veränderten Gegebenheiten, handelt bleibt nur zu vermuten. In welcher Weise sich der Alterungsprozess auf die gegenseitige Wechselwirkung aus Zilienlänge und Zilienfunktion auswirkt kann ebenfalls Gegenstand weiterer Arbeiten darstellen. Die Beteiligung von Zilien an altersbedingten Erkrankungen wie Diabetes Mellitus Typ 2 oder neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Morbus Alzheimer und der Parkinson-Krankheit belegen die häufig unterschätzte Bedeutung von Zilien im Alter. In unserer zunehmend älter werdenden Gesellschaft wächst der Druck nach neuen und innovativen Ideen zur Prävention und Therapie von Erkrankungen des Alters. Der weiteren Forschung an Zilien und ihren Signalwegen in gealterten Organismen sowie pathologisch veränderten Organen könnte dabei in Zukunft eine bedeutende Rolle zuteilwerden.