Die dopaminerge Beeinflussung der adulten Neurogenese: In vivo Untersuchungen im MPTP-Modell bei nicht-humanen Primaten
Die dopaminerge Beeinflussung der adulten Neurogenese: In vivo Untersuchungen im MPTP-Modell bei nicht-humanen Primaten
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Original abstract
Auch im Gehirn adulter Säugetiere findet bis ins hohe Lebensalter die Bildung neuer Nervenzelle statt. Dieser Vorgang wird als adulte Neurogenese bezeichnet und beschränkt sich auf zwei Regionen, der Subventrikulären Zone (SVZ) und der Subgranulären Zone (SGZ) im Hippocampus. Um die jungen Zellen zukünftig eventuell für Reparaturvorgänge im pathologisch veränderten Gehirn nutzen zu können, müssen die physiologischen und pathophysiologischen endogenen Regulationsmechanismen bekannt sein. In dieser Arbeit sollte der Einfluss des Neurotransmitters Dopamin auf die subventrikuläre Neurogenese erforscht werden, indem Ursprung und Funktion der dopaminergen Innervation der SVZ bei nicht-menschlichen Primaten untersucht wurden. Durch Tracing Studien in drei Makaken konnte eine topographisch organisierte Innervation aus dem pars compacta der Substantia nigra, aber nicht aus dem angrenzenden retrorubralen Feld, in die SVZ dargestellt werden. Immunfärbungen gegen Tyrosin-Hydroxlase und 5-Bromo-2´-Deoxyuridin zeigten eine enge räumliche Nähe zwischen dopaminergen Fasern und proliferierenden subventrikulären Zellen. Im Folgenden sollten die pathophysiologischen Vorgänge bei der Parkinson Krankheit, die hauptsächlich bei über 60-Jährigen auftritt und durch eine Degeneration der dopaminergen nigralen Neurone gekennzeichnet ist, möglichst exakt simuliert werden. Die nigrale dopaminerge Innervation wurde bei drei mindestens 20 Jahren alten Makaken durch eine Behandlung mit 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin zu einem großen Teil zerstört. Im Vergleich zu drei gleichaltrigen Kontrolltieren zeigte sich eine Abnahme von PCNA (proliferating cell nuclear antigen)-positiven proliferierenden Zellen um 44% sowie von PSA-NCAM (polysialylated neural cell adhesion molecule)-positiven Neuroblasten um 59% in der denervierten SVZ. Weiterhin konnten intraindividuell Unterschiede zwischen stark und schwach denervierten Teilen der SVZ nachgewiesen werden. Beide Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine intakte nigro-subventrikuläre Innervation für das Aufrechterhalten der subventrikulären Neurogenese beim alten Individuum unerlässlich ist. Der hier erfolge Nachweis der Existenz einer dopaminerg kontrollierten Neurogenese in der SVZ adulter Primaten eröffnet die Perspektive, dieses System eventuell für die endogene Reparatur des zentralen Nervensystems bei neurodegenerativen Krankheiten nutzbar zu machen. The subventricular zone of the adult primate brain contains neural stem cells that can produce new neurons. Endogenous neurogenesis might therefore be utilized to replace lost neurons in neurodegenerative diseases. This would require, however, a precise understanding of the molecular regulation of stem cell proliferation and differentiation in vivo. Several regulatory factors, including dopamine, have been identified in rodents, but none in primates. We have, therefore, studied the origin and function of the dopaminergic innervation of the subventricular zone in non-human primates. Tracing experiments in three macaques revealed a topographically organized projection from the substantia nigra pars compacta (SNpc), but not the adjacent retrorubral field, to the subventricular zone: the anteromedial SNpc projects to the anteroventral subventricular zone, the posterolateral SNpc to the posterodorsal subventricular zone. Double immunolabeling for tyrosine hydroxylase and BrdU incorporated into the DNA of proliferating cells showed that dopaminergic fibers approach proliferating cells in the subventricular zone. We investigated the effect of this nigro-subventricular projection on cell proliferation in six aged macaques, since the rate of neurogenesis differs between young adult and aged primates and since neurodegenerative diseases mainly affect aged humans. Three macaques were treated with MPTP to decrease dopaminergic innervation of the subventricular zone. A significant decrease in the number of PCNA+ proliferating cells (-44%) and PSA-NCAM+ migrating neuroblasts (-59%) was found in the denervated regions of the subventricular zone, suggesting that an intact dopaminergic nigro-subventricular innervation is crucial for sustained neurogenesis in aged primates.