Die Rolle von striatalen Tyrosinhydroxylase-positiven Neuronen bei L-DOPA-induzierten Dyskinesien der Maus
Die Rolle von striatalen Tyrosinhydroxylase-positiven Neuronen bei L-DOPA-induzierten Dyskinesien der Maus
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Original abstract
Die Parkinson-Krankheit ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. Der Goldstandard zur symptomatischen Behandlung ist der Wirkstoff L 3,4 Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), der im Verlauf jedoch bei vielen Patienten ausgeprägte motorische Nebenwirkungen in Form von abnormen unfreiwilligen Bewegungen, sogenannten L-DOPA-induzierten Dyskinesien (LID), hervorruft. Deren genaue Ätiopathogenese liegt bislang noch im Dunkeln. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Expression Tyrosinhydroxylase(TH)-positiver und damit L-DOPA-produzierender Zellen im denervierten Corpus striatum (Striatum) als fundamentalen Faktor für die Entstehung und Ausprägung von LID aufzudecken. Hierzu wurden 6-Hydroxydopamin-lädierte Mäuse über 15 Tage mit L-DOPA behandelt, das Auftreten von LID wurde charakterisiert und mit der immunhistochemisch bestimmten Anzahl striataler TH-positiver Zellen korreliert. Bemerkenswerterweise entwickelten 70% der L-DOPA-behandelten Mäuse ausgeprägte LID, die mit einer deutlich gesteigerten Expression TH-positiver Neurone einhergingen und deren Ausprägung eng mit der Zellzahl korrelierte. Die Zunahme TH-positiver Neurone stand im Einklang mit einer gesteigerten Expression von ∆FosB, einem validen molekularen Marker für Dyskinesien. Zudem wiesen dyskinetische Tiere eine erhöhte serotonerge Innervation des Striatums auf – Fasern, die mit ihrer aromatischen Aminosäure-Decarboxylase eine Konversion von L-DOPA in Dopamin vollführen können. Es ist also davon auszugehen, dass die TH-positiven Zellen synergistisch mit serotonergen Terminalen Dopamin synthetisieren und damit erhöhte extrazelluläre Dopaminkonzentrationen begünstigen. Dieser ursprünglich kompensatorische Mechanismus als Antwort auf das striatale dopaminerge Defizit beim Morbus Parkinson scheint im Rahmen einer L-DOPA-Therapie über das Ziel hinaus zu schießen und resultiert in der Entwicklung von LID. Zentraler Entstehungsort ist hierbei das laterale, dem menschlichen Putamen entsprechende Striatum, wohingegen ein prodyskinetischer Effekt der TH-Zellen im Nucleus accumbens und im Cortex ausgeschlossen werden konnte. Die Erkenntnisse dieser Arbeit tragen grundlegend zu einem besseren Verständnis über die Ätiopathogenese von LID und die Funktionalität der weitgehend unerforschten TH positiven Neurone bei. Zukünftige Studien, die sich die TH-positiven Zellen für eine potentielle Parkinsontherapie zunutze machen wollen, sollten deren LID-provozierenden Effekt kritisch berücksichtigen. Auf der anderen Seite könnten diese Neurone langfristig einen hoffnungsvollen Ansatz für neue antidyskinetische Behandlungsstrategien liefern. Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder worldwide. The gold standard of medication is the dopamine precursor L 3,4 Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA). However, long-term treatment is complicated by the induction of abnormal involuntary movements, so called L-DOPA-induced dyskinesias (LID), in the vast majority of patients. So far, little is known about the underlying mechanisms of LID pathogenesis. The aim of this thesis was to reveal a factor, which may be critically involved in the induction and severity of LID: the expression of tyrosine hydroxylase(TH)-positive neurons, which are capable of producing L-DOPA in the denervated corpus striatum (striatum). To address this issue, a daily L-DOPA dose was administered to 6-hydroxydopamine lesioned mice over the course of 15 days. The occurrence and severity of LID was determined and correlated with the number of striatal TH-positive cells. Remarkably, 70% of the animals developed severe LID, which was strongly associated with an increased expression of TH-positive neurons. According to these findings, the activity of ∆FosB as a valid molecular marker for LID was upregulated analogously. Furthermore, dyskinetic mice showed a marked augmentation of serotonergic fiber innervation in the striatum, enabling the conversion of L-DOPA to dopamine via the aromatic amino-acid decarboxylating enzyme. These lines of evidence support the assumption that TH-positive cells and serotonergic terminals synergistically synthesize dopamine and subsequently contribute to supraphysiological dopamine concentrations. This mechanism that initially compensates the striatal dopamine deficit in PD may be overregulated during L-DOPA treatment and hence lead to the generation of LID. The pivotal region of origin was the lateral striatum corresponding to the human putamen whereas TH-positive cells in nucleus accumbens and cortex did not show any prodyskinetic effect. Overall, the findings of this study provide compelling information for a better understanding of LID pathogenesis and the functionality of enigmatic TH-positive neurons. Future studies, which favor TH-positive neurons as a potential cell-based therapy for PD, should critically consider its LID triggering effect. On the other hand, TH-positive neurons could become the basis of a promising new approach for antidyskinetic treatment strategies.