Bidirectional interaction of the CNS and peripheral immune system in a tau-transgenic mouse model for neurodegenerative diseases
Bidirectional interaction of the CNS and peripheral immune system in a tau-transgenic mouse model for neurodegenerative diseases
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Original abstract
Ein Merkmal zahlreicher neurodegenertativer Erkrankungen wie Morbus Alzheimer oder Parkinson ist das Auftreten von pathologischen Proteinaggregaten. Diese führen über die Zeit zum Absterben von Neuronen und somit zur Degeneration des Nervengewebes. Tauopathien bilden hierbei eine eigene Gruppe neurodegenerativer Krankheitsbilder, die sich durch bündelartige Ablagerungen, sogenannte neurofibrillary tangles, des namensgebenden Proteins Tau kennzeichnen. Die Interaktionswege zwischen neurodegenerativen Prozessen und dem peripheren Immunsystem rücken dabei zunehmend ins Interesse der Wissenschaft, vor allem in Hinblick auf die Suche nach geeigneten Therapieansätzen. Ziel dieser Arbeit war es daher, den wechselseitigen Einfluss einer peripheren autoimmun-getriebenen Entzündung und einer persistierenden neurodegenerativen Tauopathie zu untersuchen. Neurodegenerative TauP301S transgene (tau-tg) Mäuse offenbarten eine gesteigerte Suszeptibilität gegenüber der durch Kollagen induzierten Arthritis (CIA), welche sich mit einer verstärkten peripheren Entzündungsreaktion sowie einem früheren Auftreten klinischer Anzeichen im Vergleich zu Wildtyp-Geschwistern äußerte. Diese Beobachtung konnte durch eine bereits in naiven Tieren vorhandene Immunaktvierung erklärt werden, welche sich durch erhöhte Level an pro-inflammatorischen Zytokinen, wie z.B. TNFα oder IL17A und einer vermehrten Zellzahl von Granulozyten, Plasmablasten und inflammatorischen Monozyten in Blut und Milz auszeichnete. Interessanterweise führte die CIA in tau-tg Mäusen zu einer aktiven Reduktion der pathologischen Tauablagerungen, welche höchstwahrscheinlich durch mikroglielle Phagozytose herbeigeführt wurde. Dieser beachtliche Effekt wurde von der Bildung gegen Tau gerichteter Autoantikörper und einer Verminderung an proinflammatorischen Zytokinen im ZNS begleitet. Somit konnte im Rahmen dieser Arbeit eindeutig eine bidirektionale Einflussnahme zwischen tau-induzierter Neurodegeneration und peripherer Entzündung aufgezeigt werden. The presence of pathological protein aggregation is a hallmark of numerous neurodegenerative diseases like Alzheimer’s or Parkinson’s disease. As a consequence those plaques lead to the loss of neuronal cells and thus to degeneration of nervous tissue. Tauopathies represent an own group of neurodegenerative syndromes that is characterized by deposits of so called “neurofibrillary tangles” of the eponymous protein Tau. The ways of interaction between neurodegenerative processes and peripheral immune system arouse growing interest by scientists especially in regards to the search for new therapies. The objective of this thesis was therefore to investigate the bidirectional impact of a peripheral auto-immune driven inflammation on a persistent neurodegenerative tauopathy. Neurodegenerative TauP301S transgenic (tau-tg) mice revealed an enhanced susceptibility for collagen-induced arthritis (CIA) that manifested with an intensified peripheral inflammatory reaction as well as an earlier onset of clinical symptoms in comparison to wild type littermates. This observation could be explained by a particular immune activation that was discovered already in naïve animals and presented by increased levels of proinflammatory cytokines like TNFα or IL-17A and enlarged populations of granulocytes, plasma blasts and inflammatory monocytes in spleen and blood. Interestingly, CIA in tau-tg mice led to a strong reduction of pathological tau deposits most likely induced actively by microglial phagocytosis. This impressive effect was accompanied by the formation of autoantibodies directed against Tau as well as a decrease in proinflammatory cytokines within the central nervous system. In summary, this study provides a clearly bidirectional interaction between tau-induced neurodegeneration and peripheral inflammation.