Frühe Beeinträchtigung der adulten hippokampalen Neurogenese in einem transgenen Rattenmodell der Parkinson-Erkrankung
Frühe Beeinträchtigung der adulten hippokampalen Neurogenese in einem transgenen Rattenmodell der Parkinson-Erkrankung
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Original abstract
Hintergrund und Ziele Die Parkinson-Krankheit (Parkinson‘s disease, PD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der es durch den langsam fortschreitenden Verlust von Nervenzellen zur Störung mehrerer monoaminerger Neurotransmittersysteme kommt, die klinisch zu motorischen und nicht-motorischen Symptomen führen. Neuropathologische Kennzeichen sind der Untergang dopaminerger Neurone in der Substantia nigra sowie die Akkumulation von Lewy-Körperchen (LB) und Lewy Neuriten (LN), deren faserförmiger Hauptbestandteil α-Synuklein (aSyn) ist. Im Gehirn erwachsener Säugetiere sind zwei Regionen bekannt, in denen während des gesamten Lebens neue Nervenzellen gebildet werden. Hierzu gehört die subgranuläre Zone (SGZ) des Gyrus dentatus (DG) im Hippokampus und die subventrikuläre Zone (SVZ), die sich in der Wand der lateralen Seitenventrikel befindet. Die kontinuierliche Bildung von Nervenzellen (adulte Neurogenese) in dieser Region basiert auf der Präsenz von adulten neuralen Stammzellen (aNSC), die sich durch ihre Fähigkeit zur unbegrenzten Selbsterneuerung sowie das Potential zur Differenzierung in gliale und neuronale Zelltypen auszeichnen. Verschiedene Tiermodelle der PD haben eine verminderte adulte Neurogenese gezeigt, die im Kontext mit einer Überexpression von aSyn steht. Da die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen noch nicht ausreichend bekannt sind, verwendeten wir ein transgenes bacterial artificial chromosome (BAC) aSyn Rattenmodell, um die Auswirkungen auf die zelluläre Plastizität des Hippokampus zu charakterisieren. Konkret wurde in der vorliegenden Arbeit die Fragestellung behandelt, ob die Akkumulation von humanem aSyn zu einer verminderten Proliferation, Neurogenese und Differenzierung der neuen Neuronen führt. Material und Methoden Für die experimentellen Untersuchungen erstellten wir ein Proliferationsparadigma (11 Wochen alte Tiere; Analyse 12 Stunden nach BrdU-Gabe) und ein Überlebensparadigma (16 Wochen alte Tiere; Analyse 5 Wochen nach BrdU-Gabe). Beiden Paradigmen wurde jeweils eine Gruppe transgener BAC aSyn Ratten mit dem gesamten Genlokus des humanen α- Synukleingens (SNCA) sowie eine Kontrollgruppe zugeordnet. Anhand immunhistochemischer wie immunfluoreszierender Methoden konnten die neu gebildeten Zellen im DG des Hippokampus mittels Durchlicht- und konfokaler Mikroskopie untersucht und differenziert werden. Zudem wurde die Fläche des DG durch ein Stereologie-System markiert, um die Zelldichte in dieser Region berechnen zu können. Ergebnisse Die Überexpression von aSyn beeinträchtigte signifikant das Überleben der neugeborenen Zellen um 46% im DG der vier Monate alten BAC aSyn Ratten. Zudem konnte eine Volumenreduktion des DG bei den transgenen Tieren im Vergleich mit den Kontrolltieren nachgewiesen werden. Im Proliferationsparadigma kam es dagegen zu keiner Verminderung des DG-Volumens. Weiterhin wurde in den aSyn Tieren auf Ebene der sich teilenden 5-Brom-2'-desoxy-Uridin-positiven (BrdU+) Zellen keine signifikante Veränderung gegenüber den nicht-transgenen Ratten beobachtet. In der Analyse der Zelldifferenzierung unterschied sich der prozentuale Anteil von neuen neuronalen Zellen zwischen beiden untersuchten Gruppen nicht, so dass sich in der Berechnung der Zelldichte der neuronale Verlust widerspiegelte und eine stark beeinträchtige adulte Neurogenese im Hippokampus von BAC aSyn Ratten demonstrierte. Die Betrachtung der neu entstandenen glialen Zellen zeigte ebenfalls eine signifikant verminderte Zelldichte in BAC aSyn Tieren. Schlussfolgerungen Die in der Zusammenschau dargestellte verminderte Neurogenese im adulten Hippokampus transgener Ratten bei unveränderter Zellproliferation könnte ein Hinweis darauf sein, dass der reduzierende Effekt von humanem aSyn erst zu einem späten Zeitpunkt in der Entstehung einer neuen Nervenzelle eine Rolle spielt. In einer vorangegangenen Studie mit BAC aSyn Ratten wurden dagegen in der neurogenen Region des Bulbus olfaktorius (OB) signifikant mehr neu gebildete BrdU+ Zellen im Vergleich mit nicht-transgenen Tieren beschrieben (Nuber et al., 2013). Die Beobachtung einer Volumenreduktion des DG zeigte sich in transgenen PD-Tiermodellen ebenso wie in Studien mit PD-Patienten. Darüber hinaus wurde neben dem hippokampalen Volumenverlust ein zunehmender kognitiver Rückgang bei PD-Patienten im zeitlichen Verlauf beobachtet (Xu et al., 2020), der mit dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhängen könnte. Allerdings besteht aktuell ein Dissens über die Bedeutung der humanen adulten Neurogenese (Boldrini et al., 2018, Sorrells et al., 2018). Die Beobachtungen verweisen auf die dringende Notwendigkeit, weitere Studien zu unserer Fragestellung anzufertigen, um die Mechanismen, mit denen aSyn die adulte Neurogenese entweder direkt oder indirekt über unterschiedliche Signale beeinflusst, zu analysieren.