Neuroprotektive Wirkung der experimentellen tiefen Hirnstimulation in einem Virus-Vektor basierten Tiermodell des Morbus Parkinson
Neuroprotektive Wirkung der experimentellen tiefen Hirnstimulation in einem Virus-Vektor basierten Tiermodell des Morbus Parkinson
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Original abstract
Tiefe Hirnstimulation (DBS) hat sich in den letzten Jahrzehnten als effektive Therapieoption zur Symptomkontrolle bei medikamentös-therapierefraktärem Morbus Parkinson (MP) bewährt. Der Mechanismus dahinter ist bis heute unzureichend verstanden, jedoch häufen sich die Hinweise auf zusätzliche neuroprotektive Effekte in Neurotoxin-Tiermodellen. Da diese Modelle sich pathophysiologisch stark von der idiopathischen Erkrankung unterscheiden und deren progressiven Charakter nur unzureichend abbilden können, eigenen sie sich nur bedingt zur Untersuchung neuroprotektiver Effekte. Die vorliegende Arbeit untersucht die Wirkung der DBS des Nucleus subthalamicus (STN) im Adeno-assoziierten-Virus (AAV1/2) Vektorassoziierten A53T α-Synuclein überexprimierenden Parkinson-Modell. Dafür wurde AAV1/2 A53T αSyn bzw. AAV1/2 EV (ohne exprimierendes Gen) unilateral in die Substantia nigra (SN) der Ratten injiziert. Nach 3 Wochen erfolgte, bei bereits bestehenden leichten motorischen Einschränkungen, die ipsilaterale Implantation der Stimulationselektroden in den STN. Die Interventionsgruppen wurden für 3 Wochen kontinuierlich hochfrequent stimuliert, die Kontrollgruppen blieben für den gesamten Zeitraum unstimuliert. Danach erfolgten die transkardiale Perfusion der Versuchstiere, sowie die histopathologische Aufarbeitung und Auswertung des nigrostriatalen Gewebes. Die Erhebung motorischer Defizite wurde regelmäßig über den gesamten Untersuchungszeitraum mittels des single pellet reaching tasks durchgeführt. Nach dreiwöchiger kontinuierlicher Stimulation zeigte die AAV1/2 A53T αSyn Stim-ON-Gruppe signifikant weniger motorische Einschränkungen als die korrespondierende Stim-OFF-Gruppe (73,60 % vs. 18,33 % der Baseline, p < 0,05). Dieser Effekt blieb über 24 h nach Beendigung der Stimulation erhalten. Zudem wies die Stim-ON-Gruppe im Vergleich zur Stim-OFF-Gruppe eine um ca. 29 % signifikant höhere Zahl an Tyrosinhydroxylase+-Neuronen in der SN auf. Die Ergebnisse dieser Arbeit sind vielversprechend hinsichtlich einer möglichen Neuroprotektion durch DBS in frühen Stadien von MP. Weitere Forschung ist jedoch erforderlich, um diese Hypothese zu stützen und die klinische Versorgung zu verbessern. Deep brain stimulation (DBS) has been shown to be an effective therapeutic option for symptom control in drug-resistant Parkinson’s disease (PD) in recent decades. The underlying mechanism remains insufficiently understood; however, there has been growing evidence suggesting additional neuroprotective effects in toxin-based PD animal models. As the pathophysiology of these models differs greatly from that of idiopathic PD and lacks PD‘s progressive nature, they are only suitable to a limited extent for examining neuroprotective effects. This thesis examines the effect of DBS of the nucleus subthalamicus (STN) in an adeno-associated virus (AAV) 1/2-driven A53T α-synuclein-overexpressing (αSyn) PD rat model. For this purpose, AAV1/2 A53T αSyn or AAV1/2 EV (empty vector) was injected unilaterally into the substantia nigra of the rats. After 3 weeks, when mild motoric impairment had developed, the DBS electrode was implanted into the ipsilateral STN. Treatment groups then received 3 weeks of high-frequency STN-DBS, control groups remained off stimulation. This was followed by transcardiac perfusion of the animals, histopathological processing and evaluation of the nigrostriatal tissue. Over the course of the experiment, the single pellet reaching task was used repeatedly to assess for motoric impairment. After 3 weeks of continuous STN-DBS, the AAV1/2 A53T αSyn Stim-ON-group showed significantly less motoric impairment than the corresponding Stim-OFF-group (73,60 % vs. 18,33 % of baseline, p < 0,05). This effect persisted for 24 h after switching off DBS. Furthermore, the Stim-ON-group showed a significant increase in number of tyrosine hydroxylase+ neurons of approximately 29%, compared to the Stim-OFF-group. The results of this study are promising regarding potential neuroprotective effects of DBS in early stages of PD. However, further research is needed to support this hypothesis and to improve clinical care.