Activation of SK channels in a cell model of Parkinson´s disease
Activation of SK channels in a cell model of Parkinson´s disease
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Original abstract
Die Aktivierung der kalziumabhängigen Kaliumkanäle mit kleiner Leitfähigkeit (KCNN/SK/KCa2) ist ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen wie Schlaganfall, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Ataxie und Schizophrenie. In dieser Studie wurde das therapeutische Potential der SK-Kanalaktivierung in einem Rotenon-basierten Parkinson-in-vitro-Modell untersucht. Als Zellmodell wurden über 6 Tage differenzierte dopaminerge Neuronen aus einer immortalisierten humanen Zelllinie (LUHMES-Zellen) verwendet. Die konzentrationsabhängige Behandlung mit dem Komplex I-Inhibitor Rotenon (0,1-2,0 μM) zerstörte das dendritische Netzwerk der differenzierten dopaminergen Neuronen und führte zum Zelltod. Quantitative RT-PCR und Western Blot Analyse zeigen, dass die differenzierten dopaminergen Neurone wenig SK2-Kanäle und in hohem Maß SK1 und SK3 Kanäle exprimieren. Proteinuntersuchungen subzellulärer Fraktionen wiesen die Lokalisierung des SK2-Kanal-Subtyps in den Mitochondrien nach. Der positive SK-Kanalmodulator NS309 reduzierte das mitochondriale Membranpotential, während gleichzeitig das dendritische Netzwerk, die Lebensfähigkeit und die ATP-Spiegel der Zellen nach der Gabe von Rotenon erhalten blieben. Insgesamt zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass die Aktivierung von SK-Kanälen protektive Effekte in menschlichen dopaminergen Neuronen bewirken, wahrscheinlich über die Aktivierung des mitochondrialen Membranpotentials durch SK-Kanäle. Somit kann die Aktivierung der SK-Kanäle ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinsonschen Krankheit sein, bei der dopaminerger Zellverlust mit dem Fortschreiten der Krankheit assoziiert wird. Activation of Calcium-dependent potassium channels with small conductance (KCNN/SK/KCa2) plays an important role in neurological diseases such as stroke, amyotrophic lateral sclerosis, ataxia or schizophrenia. This study addresses the therapeutic potential of SK channel activation in a rotenone- based Parkinson in vitro model. Dopaminergic neurons from an immortalized human cell line differentiated over 6 days (LUHMES cells) was used as cell model. The concentration-dependent treatment with the complex I-inhibitor rotenone (0.1-2.0 μM) destroyed the dendritic network of differentiated dopaminergic neurons and caused cell death. Quantitative RT-PCR and Western blot analysis demonstrated the differentiated dopaminergic neurons express sparsely SK2 channels and largely SK1 and SK3 channels. Protein analysis of subcellular fractions showed localization of SK2 channel subtypes in mitochondria. The positive SK channel modulator NS309 reduced the mitochondrial membrane potential whereas dendritic network, viability and ATP levels of cells sustained after rotenone treatment. Taken together, the findings showed activation of SK channels promoted protective effects in human dopaminergic neurons, likely via activation of mitochondrial membrane potential by SK channels. Activation of SK channels, hence, is a very promising therapeutic approach for treatment of neurodegenerative diseases such as Parkinson disease in that dopaminergic cell loss is associated with disease progress.