Naturally occurring autoantibodies in prion disease
Naturally occurring autoantibodies in prion disease
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Original abstract
Prionerkrankungen sind bislang nicht therapierbare, grundsätzlich tödlich verlaufende Krankheiten, die infektiösen Charakter besitzen. Dabei kommt es zur Fehlfaltung eines physiologisch vorkommenden Proteins, des zellulär exprimierten Prion Proteins PrPC. PrPC wird in eine stabile, unlösliche Form PrPSc gefaltet, welches Aggregate bilden und sich im Gehirn in Form von Prionplaques ablagern kann. Dadurch kommt es zu einem pro¬gressiven Neuronenverlust begleitet von einer profunden Mikrogliaaktivierung und ei¬ner Vakuolisierung der Hirnmasse. Studien in Zellkulturen und im Mausmodell haben ge¬zeigt, dass Immunisierungsstrategien als potentielle Therapien bei Prionerkrankun¬gen in Betracht gezogen werden können. Natürlich vorkommende Autoantikörper (nAbs) wurden schon bei der Alzheimer- und Parkinson-Erkrankung nachge¬wie¬sen und auf ihre Wirksamkeit untersucht. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Wirkweise von Prion-spezifischen nAbs (nAbs-PrP) in vitro bei Prion¬erkran¬kungen. Wir konnten erstmalig nAbs-PrP gegen das Prionproteinfragment PrP106-126 A117V im Serum und CSF gesunder Probanden detektieren. Darüber hinaus konnten nAbs-PrP aus ei¬nem kommerziell erwerblichen Pool intravenöser Immunglobuline (IVIg) mit-tels Affini¬täts¬chromatographie isoliert werden. Der Nachweis von nAbs-PrP in huma-nem Serum und CSF von gesunden Spendern impliziert eine physiologische Rolle von nAbs-PrP bei der Kon¬ver¬¬sion von PrPC zu PrPSc. Tatsächlich konnte in der vor¬lie-genden Arbeit ge¬zeigt werden, dass nAbs-PrP die Fibrillenbildung des Peptids PrP106-126 A117V konzen¬tra¬tions¬abhängig inhibieren. Auch die toxische Wirkung des Peptides auf Neu¬rone konnte durch nAbs-PrP gehemmt werden, was vermutlich mit dem hemmen¬den Einfluss auf die Fibrillenbildung einhergeht. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass nAbs-PrP ver¬¬mutlich eine bedeutende Rolle bei der Mikroglia-vermittelten Prion-„Clearance“ spielen. Eine Behandlung der Mikrogliazellen mit nAbs-PrP führte zu einer ver¬¬stärkten Pha¬gozytose von PrP106-126 A117V, die weder in einer Induktion pro-in¬flamma¬tori¬scher Zytokine noch in einer Einschränkung der Zellvitalität resultierte. Durch den Ein¬satz verschiedener Phagozytose-Inhibitoren konnte gezeigt werden, dass wahr¬schein¬lich zwei unterschiedliche Mechanismen für die Phagozytose von fi-brilliertem Prion¬pep¬tid einerseits und für die nAbs-PrP-vermittelte Prionaufnahme anderer¬seits ver¬ant¬wort¬lich sind. Zusammenfassend konnte in vitro gezeigt werden, dass nAbs-PrP in die patholo¬gi¬schen Prozesse der Prionkonversion und -toxizität eingreifen können. nAbs-PrP lösten dabei keine inflammatorische Reaktion in Mikrogliazellen aus, sondern wirkten fördernd auf die „Clearance“ von fibrillierten Prionpeptiden. Diese Ergebnisse legen nahe, den Effekt von nAbs-PrP auf den Krankheitsverlauf in vivo zu untersuchen. Prion diseases are invariably fatal and infectious neurodegenerative diseases charac-terized by the conversion of the physiological cellular prion protein (PrPC) into its iso-form called scrapie prion protein (PrPSc). PrPSc has the tendency to form aggregates leading to progressive neuronal cell death, microglial activation and a spongiform de-generation of the central nervous system (CNS). Active and passive immunization strat-egies have been investigated in neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease and in animal models of prion diseases. For Alzheimers- and Parkinsons disease, natu-rally occurring autoantibodies (nAbs) have been analyzed and hypothesized as potential treatment options. Therefore, this work aimed to investigate the mode of action of prion specific nAbs (nAbs-PrP) in vitro in prion diseases. In this study, we detected nAbs-PrP in human Serum and CSF of healthy subjects. These autoantibodies could be successfully purified from intravenous immunoglobulin (IVIg) by using affinity chromatography columns conjugated with the peptide PrP106-126 A117V. The existence of those antibodies in healthy subjects implies a physiological role of nAbs-PrP with respect to the conversion of PrPC into PrPSc. Indeed, we found nAbs-PrP to break down fibril formation of PrP106-126 A117V in a dose-dependent manner. Furthermore, nAbs-PrP were found to prevent PrP106-126 A117V induced toxicity in primary cortical neurons. We further examined the role of nAbs-PrP in microglia-mediated prion “clearance”. nAbs-PrP considerably enhanced the uptake of PrP106-126 A117V in microglial cells without inducing an inflammatory response or a loss of vitality. The application of several phagocytosis inhibitors gave first insights into the possible mechanisms underlying prion uptake in microglial cells. We found at least two separate mechanisms to be responsible for the nAbs-PrP-mediated PrP106-126 A117V uptake on the one hand and the uptake of fibrillary PrP106-126 A117V alone on the other hand. In summary, we found nAbs-PrP to interfere with the pathological processes underlying prion conversion and -toxicity in vitro. In our experiments, nAbs-PrP exhibited beneficial effects in terms of prion-“clearance” without inducing any detrimental side effects (e.g., inflammatory response) in microglia cells. Therefore, it might be worth to investigate the nAbs-PrP-mediated effect on the progression of prion diseases in vivo.