Emotionales Verhalten der jungen A53T-Synuclein Maus
Emotionales Verhalten der jungen A53T-Synuclein Maus
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Original abstract
Hintergrund und Ziele: Die Parkinson-Krankheit ist eine komplexe und häufige neurologische Störung. Klassische motorische Symptome wie Rigor, Ruhetremor und Bradykinese/Akinese, aber auch Depression und Angststörung spielen eine große Rolle. Die Degeneration dopaminerger Neuronen in der Substantia Nigra ist mit Einschlüssen von alpha-Synuclein in Lewy-Körpern in den Basalganglien, Hirnstamm und Kortex verbunden. Hauptverantwortlich für das Auftreten motorischer Symptome ist der Untergang von dopaminergen Neuronen. Nichtmotorische Symptome, wie Depression und Angstzustände sind eher mit Veränderungen innerhalb des serotonergen Innervationssystems verbunden. α-Synuclein ist der Hauptbestandteil von Lewy-Körpern, welches die neuropathologischen Eigenschaften der Parkinson-Krankheit bestimmt. Die A53T-Mutation ist eine Punktmutation an Position 53, an der ein Alanin durch ein Tyrosin ersetzt wurde. Infolgedessen akkumulieren und aggregieren die mutierten α-Synuclein-Proteine, was zu neurodegenerativen Prozessen im Gehirn führt. Ziel dieser Arbeit ist es zu zeigen, dass die A53T-Mutation, welche die humane A53T-Mutante des α-Synuclein exprimiert, zu einer Verringerung von Angst und Depression im jungen Tier führt, ohne die Ausprägung des motorischen Phänotyps der Parkinson-Krankheit zu verändern. Methoden: Alle Experimente wurden mit transgenen Tieren und alters-/geschlechtsangepassten nicht-transgenen Wurfgeschwistern durchgeführt. Als Experimente zum Nachweis von ängstlichem und depressivem Verhalten dienten der Open Field Test, das Elevated Plus Maze, die Light-Dark Box, das Novelty Suppressed Feeding, der Forced Swim Test sowie der Sucrose Preference Test. 29 Mäuse beiderlei Geschlechts im Alter von 11-14 Wochen wurden als Testtiere verwendet. 15 Tiere waren Träger der A53T-Mutation. Diese Mäuse exprimierten die humane A53T-Mutante des α-Synucleins unter der Kontrolle des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor-b-Promotors. Ergebnis: Es zeigte sich kein Unterschied zwischen den A53T-Mutanten und den Wildtyp-Tieren hinsichtlich Angstzuständen und depressionsassoziiertem Verhalten. Eine Post-hoc-Analyse ergab einen Geschlechtereffekt. Männliche A53T-Tiere zeigten weniger Angst und depressiveres Verhalten als weibliche Tiere. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse dieser Studie konnten die Hypothese nicht bestätigen. Die Post-hoc-Analyse ergab jedoch, dass männliche A53T-Tiere weniger Angst und eher depressiveres Verhalten zeigen. In Zusammenschau der Ergebnisse konnte ein interessanter geschlechtsspezifischer Einfluss auf die Veränderung des ängstlichen und depressiven Verhaltens der A53T-Mutante im Vergleich zu denen des Wildtyp-Tiers identifiziert werden. Die A53T-Mutation scheint nicht nur die motorischen, sondern auch die nicht-motorischen Symptome zu beeinflussen. Dieses Wissen könnte für die Therapie genutzt werden, nachdem diese Effekte auch beim Menschen verifiziert wurden. Introduction: Parkinson´s disease is a common and complex neurological disorder. Classical motor symptoms, depression and anxiety disorders all play a major role. The degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra is associated with inclusions of alpha-synuclein as Lewy bodies in the basal ganglia, brainstem and cortex. The main reason for the appearance of motor symptoms is the loss of dopaminergic neurons. Non-motor symptoms such as depression and anxiety are more likely associated with changes within the serotonergic innervation system. α-Synuclein is the main component of Lewy bodies, which determines the neuropathological characteristics of Parkinson's disease. The A53T mutation is a point mutation at position 53, where an alanine has been replaced by tyrosine. As a result, the mutated α-synuclein proteins accumulate and aggregate, leading to neurodegenerative processes in the brain. The aim of this work is to show that the A53T mutation, which expresses the human A53T mutant of α-synuclein, leads to a reduction in anxiety and depression in young animals without changing the expression of the motor phenotype of Parkinson´s disease. This study examined the difference between the A53T mutants and the wildtype animals in terms of anxiety and depression-associated behavior. Methods: All experiments were performed with transgenic animals and age-/gender-matched non-transgenic littermates. The Open Field Test, the Elevated Plus Maze, the Light-Dark Box, the Novelty Suppressed Feeding, the Forced Swim Test and the Sucrose Preference Test served as experiments to demonstrate anxiety and depression behavior. Twenty-nine mice of both sexes aged 11-14 weeks were used as test animals. Fifteen animals were carriers of the A53T mutation. These mice expressed the human A53T mutant of the α-synuclein under the control of the platelet-derived growth factor b promoter. Results: There was no difference between the A53T mutants and the wildtype animals in terms of anxiety and depression-associated behavior. A post-hoc analysis revealed a gender effect. Male A53T animals showed less anxiety and more depressive behavior than the female animals. Conclusion: The results of this study could not confirm the hypothesis. However, the post-hoc analysis suggested that male A53T animals show less anxiety and more depressive behavior. Within the scope of this work, an interesting gender-specific influence on the change in anxious and depressive behavior of the A53T mutant compared to wildtype animals could be identified. The A53T mutation not only seems to influence motor, but also non-motor symptoms. This knowledge could have implications in therapy, after repetition and verification of the experiments in humans.