Synthese potenzieller BCRP-Modulatoren
Synthese potenzieller BCRP-Modulatoren
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Original abstract
Die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems ist oft mit dem Problem einer Therapieresistenz konfrontiert, welche auch Multi-Drug-Resistence genannt wird. So können z.B. refraktäre Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, affektive Störungen oder Hirntumore davon betroffen sein. Mit ein Hauptgrund dafür ist die Existenz von Effluxpumpen, sogenannten ATP-binding-cassette-Transportern in den Kapillarendothelzellen der Blut-Hirn-Schranke. Sie dienen dem Schutz des ZNS vor potenziell toxischen Substanzen, indem solche aktiv aus den Zellen hinausbefördert werden. Auch Arzneistoffe fallen in diese Kategorie und werden am Eindringen in den Wirkort ZNS gehindert. Eine Strategie zur Durchbrechung oben erwähnter Therapieresistenz besteht folglich in der Inhibierung von ABC-Transportern. Verbindungen, die dazu fähig sind, nennt man MDR-Modulatoren. Substanzen der dritten Generation jener Stoffgruppe besitzen eine hohe Selektivität zu einzelnen MDR-Transportern und haben einen starken inhibierenden Effekt auf sie. Mittels Positron-Emissions-Tomographie (PET) kann man in vivo die ABC-Transporterdichte an der Blut-Hirn-Schranke darstellen. Für dieses nicht invasive Verfahren ist eine Überführung des MDR-Modulators in einen sogenannten PET-Tracer nötig, was einer Markierung mit radioaktiven Isotopen entspricht. Sollte in Zukunft ein Einsatz von MDR-Modulatoren zur Unterstützung der Therapie mit konventionellen Arzneimitteln (Zytostatika, Antiepileptika, usf.) möglich sein, könnte eine Visualisierung der ABC-Transporterdichte helfen individuelle Dosierungsvorschläge zu erarbeiten und somit eine personalisierte Therapie in Angriff zu nehmen. Das Thema dieser Arbeit stellt den Versuch der Synthese von selektiven BCRP-Modulatoren dar. Diese Substanzen könnten Vorstufen für mögliche PET-Tracer zur Visualisierung von BCRP an der Blut-Hirn-Schranke in Tiermodellen sein. Ausgang des experimentellen Teils dieser Diplomarbeit waren kürzlich publizierte chemische Modifikationen des bekannten P-Glykoprotein-Modulators Tariquidar, die zu einer hohen Selektivität für BCRP führten. Angestrebt wurden vier Tariquidar-Derivate, wovon zwei synthetisiert werden konnten.