Die Rolle von α-Synuclein im MPTP- und 6-OHDA-Modell des Morbus Parkinson
Die Rolle von α-Synuclein im MPTP- und 6-OHDA-Modell des Morbus Parkinson
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Original abstract
Der Morbus Parkinson ist eine der häufigsten chronischen neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen. Ihr zu Grunde liegt in erster Linie die Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra. Intrazelluläre zytoplasmatische, proteinhaltige Einschlusskörperchen (Lewy-Körperchen) finden sich in Gehirnen erkrankter Menschen. Diese Einschlusskörperchen enthalten u.a. zu einem hohen Anteil das Protein alpha-Synuclein (α-Syn). Mit der Entdeckung von Mutationen im Syn-Gen, die in Frühformen des M. Parkinson auftraten, rückte α-Syn in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Bis heute ist die Rolle des α-Syn beim M. Parkinson noch nicht geklärt. Es wurde jedoch vorgeschlagen, dass α-Syn dopaminerge Neurone gegenüber oxidativen Stress sensibilisiert sowie die Bildung freier Radikale erhöht, insgesamt also einen schädigenden Einfluss auf dopaminergen Neurone hat. In der vorliegenden Arbeit sollte anhand von zwei Tiermodellen des M. Parkinson, dem subchronischen-MPTP und dem 6-OHDA-Modell, dieser schädigende Einfluss untersucht und durch die Kombination beider Modelle mögliche Hinweise auf Mechanismen der Schädigung gefunden werden. Es wurden dafür α-Syn Wildtyp und α-Syn knock-out Mäuse mit beiden Toxinen behandelt. Es konnte gezeigt werden, dass - eine Deletion von α-Syn gegen eine Intoxikation mit MPTP schützt - dieser Schutz auch in einem weiteren Modell, dem 6-OHDA-Modell, partiell besteht - sich der Schutz im MPTP Modell nicht auf eine veränderte Pharmakokinetik des MPTP selbst zurückführen lässt - der Schutz durch eine α-Syn Deletion gegen MPTP nicht auf eine verringerte Radikalbildung zurückzuführen ist. Daraus ergaben sich verschiedene Schlussfolgerungen. Es ist möglich, dass die Radikale erhöhenden Eigenschaften von α-Syn abhängig vom Parkinsonmodell und dem applizierten Neurotoxin sein könnten. Da MPTP weit weniger Hydroxylradikale erzeugt als 6-OHDA, könnte es sein, dass die Effekte von α-Syn auf freie Radikale möglicherweise direkt mit dem Ausmaß des induzierten oxidativen Stress zusammenhängen. Auch sind die Effekte von 6-OHDA und MPTP auf die α-Syn Expression gegensätzlich. Während MPTP die α-Syn mRNA bzw. den Proteinspiegel erhöht, senkt 6-OHDA die α-Syn mRNA Expression. Schließlich fördert 6-OHDA, jedoch nicht MPTP/MPP+ die Aggregation von α-Syn in-vitro. Die Aggregation von α-Syn wiederum kann zu einer verstärkten Radikalbildung in der Mikroglia führen. Um diese Hypothese weiter zu verfolgen, müssten weitere Versuche mit anderen Parkinsonmodellen durchgeführt und in allen Modellen die Höhe der gebildeten Radikale bestimmt werden. Möglicherweise führt die Abwesenheit von α-Syn zu einer verminderten Hemmung des UPS durch MPTP und 6-OHDA und vermindert somit deren Toxizität. Dieses scheint ebenso plausibel und beide Ansätze schließen sich nicht aus. Eine Kompromittierung des UPS könnte in der Tat in beiden Modellen eine Rolle spielen, da sie durch beide Toxine hervorgerufen wird und gezeigt werden konnte, dass das UPS eine entscheidende Rolle in der verminderten Vulnerabilität der α-Syn KO Mäuse spielt. Um diese Hypothese weiter zu verfolgen, müssten ebenfalls weitere Versuche zeigen, ob die UPS Inhibition zwischen beiden Stämmen in Abhängigkeit einer 6-OHDA und einer MPTP Behandlung unterschiedlich ist. Auch wenn die Arbeit letztlich den Mechanismus der schädigenden Wirkung von α-Syn nicht restlos aufklären konnte, lässt sie einige Hinweise auf die Rolle von α-Syn in diesen beiden Modellen zu und konnte die Hypothese, dass α-Syn ein „Radikal-enhancer“ per se ist, widerlegen. In der Arbeit konnten weitere mögliche Mechanismen der schädigenden Eigenschaften von α-Syn aufgezeigt werden. Die Aufklärung dieses Mechanismus wäre ein entscheidender Schritt zum vertieften Verständnis der Pathogenese des M. Parkinson und würde so auch Rückschlüsse auf Therapiemöglichkeiten eröffnen. Parkison’s Disease (PD) is one of the most common neurodegenerative diseases. It causes death of dopaminerg neurones in the substantia nigra. PD is associated with the presence of abnormal aggregates of protein in the brain of PD patients called Lewy bodies. Lewy bodies are small, eosinophilic, cytoplasmic inclusions of which alpha-synuclein (α-syn) is a main component. After discovery of a mutation in the gentic code of α-syn causing early-onset form of PD scientists became interested in the α-syn. However, until now the role of α-syn is not yet clear. It has been proposed that α-syn has an effect on the oxidative stress by increasing the level of reactive oxygen species and hence, it exhibits a negative impact on cells in the substantia nigra. In the presented study on the influence of α-syn on two animal models of PD the subchronic MPTP and the 6-OHDA model was examined. The study used α-syn wild-type and knock-out mice treated with the toxins. The investigation showed that - deletion of α-syn is a protection against MPTP - protection is also shown in the 6-OHDA model on cellular level - pharmacokinetics of MPTP is not different in wild-type compared to knock-out mice - protection in α-syn deleted mice is not due to decreasing rate of reactive oxygen species In conclusion, it is possible that the observed effect of α-syn as a radical enhancer depends on the PD model and the toxin. Since the MPTP model contains less hydroxyl radicals than the 6-OHDA model it could be that the effects of α-syn on free radicals directly depend upon the of oxidative stress. The effects of 6-OHDA and MPTP on α-syn gene expression are contrary because MPTP increases α-syn mRNA concentration in cells whereas 6-OHDA decreases the α-syn mRNA concentration. Eventually 6-OHDA and not MPTP leads to an aggregation of α-syn in-vitro. The aggregation of α-syn could lead to an increasing rate of reactive oxygen species in the microglia. To validate this hypothesis further studies are required with other PD-models in which the radical concentration is detected. The inhibition of UPS with MPTP or 6-OHDA may be less in absence of α-syn. UPS could play a role in both models because MPTP and 6-OHDA inhibit the UPS. In addition, other studies have shown the UPS to play an important role in the vulnerability of α-syn knock-out mice. Additional specific studies should be performed to detect the inhibition of UPS with MPTP and 6-OHDA in wild-type and knock-out mice. In this study the role of α-syn could not be fully revealed but it brought out some significant results indicating that α-syn is not a radical enhancer per se. Revealing the full role of α-syn in PD could be the key for understanding the pathogenesis and therefore, could open new strategies of therapy.